Алгоритм терапии атопического дерматита у детей

Ключевые положения

• Всем больным атопическим дерматитом необходима противовоспалительная наружная терапия, длительность которой должна определяться активностью воспаления кожи.

• Отказ от активного противовоспалительного лечения исключает наступление стойкой ремиссии заболевания.

• Эффективность и безопасность применения наружных глюкокортикостероидов при атопическом дерматите доказана многолетней практикой и многочисленными контролируемыми исследованиями.

• Ингибиторы кальциневрина показаны при обострениях и для поддержания ремиссии, начиная с раннего возраста.

• Современные стратегии применения наружной противовоспалительной терапии включают в себя использование активной терапии в период обострения и длительного проактивного лечения для поддержания ремиссии.

• Частота использования и лекарственная форма лекарственных средств должны назначаться с учетом фазы заболевания и состояния кожи.

В патогенетическом механизме атопического дерматита основное место занимает хроническое воспаление кожи, которое может поддерживаться множеством факторов как аллергенного и неаллергенного свойства. Несмотря на разнообразную этиологию и клинические симптомы, гистологическая картина воспаления кожи при атопическом дерматите практически не отличается. Всем больным атопическим дерматитом необходима противовоспалительная наружная терапия, характер которой должен определяться активностью воспаления кожи и его симптомами, но не причинами, вызывающими это воспаление. Существует разница в цитокиновом профиле различных клинических вариантов атопического дерматита, но основные клетки восприимчивы к стероидам, что позволяет назначать их уже на начальных этапах терапии независимо от пускового фактора воспаления.

Поскольку в патогенезе подавляющего большинства экзем лежит сочетание клеточного типа воспаления и барьерных нарушений эпидермиса, основным терапевтическим пособием при дерматитах является назначение топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина. В отношении атопического дерматита метаанализы показали эффективность локального нанесения стероидов для контроля симптомов и снижения зуда. Изолированное использование эмолентов и попытки активного нанесения косметики при обострениях не способно адекватно контролировать дерматит особенно у пациентов со среднетяжелым течением [9].

Применение топических стероидов показано при всех вариантах дерматита, однако при часто рецидивирующих формах заболевания в практике можно столкнуться с локальными нежелательными изменениями – атрофией кожи, образованием стрий, гипертрихозом, акне-подобными высыпаниями и гипопигментацией. Несмотря на высокую безопасность наружных кортикостероидных препаратов, разрешенных к применению в детском возрасте, при распространенных процессах и необходимости длительного назначения всегда существует риск повышенного всасывания через поврежденные поверхности кожи.

Использование пимекролимуса и такролимуса может быть альтернативой для стероидов. Ингибиторы кальциневрина показывают преимущество перед плацебо в лечении экземы и могут быть рекомендованы при легком и среднетяжелом течении заболевания без присоединения вторичной инфекции и трещин кожи [10].

Особенно тяжелые случаи дерматита, упорные к стероидам или зависимые от них, подлежат лечению с помощью биологической терапии. Быстрое облегчение состояния обеспечивает пациенту блокировка основных цитокинов и патологических рецепторов воспаления атопического дерматита с помощью назначения моноклональных антител к рецепторам IL4, TSLP и янус – киназ [11].

В настоящее время возможности наружной противовоспалительной терапии атопического дерматита у детей значительно расширились, так что появление новых стероидов не ожидается, что связано с достижением баланса между эффективностью и безопасностью. Дополнительное увеличение активности кортикостероидов при атопическом дерматите обычно не требуется, и более того приводит к нарастанию нежелательных явлений [12]. Фторированные кортикостероиды при длительном применении обладают выраженным отрицательным воздействием на сосуды кожи и приводят к её атрофии. Нельзя не учитывать возможность всасывания стероидных препаратов при систематическом их использовании на обширных участках кожи, особенно у младенцев.

Тем не менее эффективность применения глюкокортикостероидов наружного применения при атопическом дерматите доказана практикой и контролируемыми исследованиями. Наиболее безопасный препарат, разрешенный у детей с 4 мес., – метилпреднизолона ацепонат [13]. Другие кортикостероиды, используемые в педиатрии, могут применяться с более старшего возраста: гидрокортизона бутират (6 мес.), алклометазона дипропионат (с 6 мес.), бетаметазона дипропионат (12 мес.) мометазона фуроат (24 мес.).

Определенный этап в терапии дерматита начался с появления в 2003 году в педиатрической практике в России нестероидного противовоспалительного препарата, относящегося к группе топических ингибиторов кальциневрина (ТИК), – пимекролимуса (разрешенного к применению с 3 мес. в РФ, и с 2 лет в США и Германии). Немного позже в практику вошел препарат этой же группы – такролимус (с 2 лет). Группа ТИК дополняет глюкокортикостероиды в наружной терапии атопического дерматита. При легких и среднетяжелых формах препараты могут назначаться в дебюте терапии или поддерживать иммуносупрессивный противовоспалительный терапевтический эффект после назначения стероидов. Долговременное назначение ТИК подавляет аллергическое воспаление в очаге при персистенции заболевания и позволяет длительно поддерживать ремиссию при ограниченных его формах [14].

Среди негормональных наружных противовоспалительных средств известны также средства на основе активированного цинк пиритиона, эффективность которого для лечения больных атопическим дерматитом установлена рядом исследований [15]. Длительный опыт его применения в дерматологии и большое число научных публикаций свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этих препаратов при наружной терапии детей с атопическим дерматитом как одной из дополнительных возможностей в выборе противовоспалительных препаратов [16].

Препараты глицерризиновой кислоты, полученные из солодки, обладают умеренным противоспалительным эффектом и при длительном использовании способны уменьшать концентрацию воспалительных цитокинов в коже [17]. В клинических исследованиях был показан положительный эффект 1 – 2% геля с глицерризинатом в отношении симптомов атопического дерматита по сравнению с контрольной группой [18].

К группе противовоспалительных средств условно можно отнести антибактериальные, антисептические и противогрибковые препараты, поскольку они не обладают прямым противовоспалительным действием. Эффект уменьшения воспаления при их применении реализуется после подавления микробного процесса. Уменьшается T1 – клеточный иммунный ответ, что обеспечивает облегчение симптомов в первые дни нанесения. В дальнейшем начинают активно работать стероиды в очаге воспаления, завершая купирование обострения. Противомикробные средства используются самостоятельно, в двойном (ГКС и антибиотик или ГКС и противогрибковое средство), а также в тройном сочетании (ГКС, антибиотик, противогрибковое средство). Комбинации актуальны в любом возрасте, учитывая быстрое присоединение инфекционных агентов, у пациентов с острыми экзематозными стадиями АД на первом году жизни в связи с проницаемостью и незрелостью кожи и при хронических расчесах и повреждениях кожи у взрослых. При некоторых клинических вариантах дерматита присоединение инфекции к аллергическому воспалительному процессу в коже происходит очень быстро. Клиницисты вынуждены начинать терапию именно с комбинированных препаратов, переходя затем к «чистому» кортикостероиду. Лекарственные формы представлены различными официнальными кремами, лосьонами и мазями необходимыми для избирательного применения на разных стадиях воспаления.

Противовоспалительным действием обладают «традиционные» средства комбинированного действия. К ним относятся: препараты АСД III фракции, серы, дегтя, нафталанской нефти, окиси цинка, салициловой кислоты, дерматола, ихтиола. Указанные традиционные наружные средства ранее широко использовались в практике для лечения в основном детей с хронической и подострой стадией дерматита, однако в настоящее время они применяются все реже. Противовоспалительная активность традиционных препаратов несравнимо ниже, чем современных противовоспалительных средств наружного применения, большинство из них имеет резкий запах, загрязняет одежду. Прописи традиционных средств необходимо составлять индивидуально, но большинство современных аптек прекратили их приготовлять за ненадобностью. Существуют разумные опасения, по поводу безопасности длительного использования препаратов дегтя и продуктов перегонки углеводородов [19]. Единственным преимуществом составляемых по заказу традиционных наружных противовоспалительных средств является возможность изменять рецептуру. В остальном они существенно проигрывают официнальным противовоспалительным препаратам. Салициловая кислота, препараты цинка и меди, ихтиол вошли в современные косметические средства. Агенты применяются в качестве противомикробных и противовоспалительных компонентов с кератолитическим действием с высоким профилем безопасности при атопическом дерматите и сочетании АД с себореей [20].

Традиционные наружные антисептики, предназначенные для лечения дерматита с мокнутиями в острой стадии, не потеряли своего значения. В группу включены жидкие формы наружных анилиновых красителей, противомикробных химических агентов, водные растворы нитрофуранов и препараты комбинированного действия (жидкость Кастеллани, Фукорцин и тд.). Средства используют преимущественно в острый период в качестве обеззараживающих и дезинфицирующих средств, в особенности при вторичном инфицировании и мокнутии очагов поражения. В США популярны периодические обработки кожи детей с дерматитом антисептиками с гипохлоритом для уменьшения микробной колонизации и уменьшения воспаления кожи [21].

Особую группу наружных средств, применяемых при лечении детей с атопическим дерматитом, составляют так называемые средства лечебной косметики. В отличие от увлажняющих/смягчающих препаратов, они содержат добавки, например, экстрактов растений, соли меди, цинка. По своей противовоспалительной активности они существенно уступают официнальным наружным противовоспалительным препаратам, но могут конкурировать с препаратами дегтя, угля и т. д. Косметические препараты применяются в основном для профилактики обострений у пациентов с различными особенностями кожи. К клиническим вариантам дерматита, требующим особенного отношения, можно отнести повышенную чувствительность кожи, склонность к рецидивирующей инфекции, себорею. Информацию о применении этих средств можно получить в разделе «Лечение особых клинических вариантов дерматита».

Кортикостероиды

Ключевые положения

• Топические кортикостероиды являются наиболее эффективным методом наружной терапии при атопическом дерматите.

• Современные глюкокортикостероиды для наружного применения можно использовать на любых участках пораженной кожи за исключением областей век.

• Терапию наружными кортикостероидами следует проводить до наступления полной ремиссии заболевания. Не рационально ограничивать наружное применение современных глюкокортикостероидов только использованием их в острой стадии заболевания.

• Следует ориентироваться на разрешенную инструкцией по применению препарата максимальную длительность лечения, которая может быть отличной в педиатрической практике.

• Не следует превышать разрешенные инструкцией дозу, частоту и рекомендованный возраст применения поскольку это приводит к увеличению вероятности побочных явлений без повышения эффективности препарата.

Основой противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов является подавление активности участвующих в воспалении генов внутри клеточного ядра. Препараты подавляют неизбирательно T1, T2, T17 – типы воспаления, рост и пролиферацию клеток. Воздействие распространяется на собственно клетки кожи, клетки моноцитарно – макрофагального ростка и на лимфоциты, мигрирующие в дерму под влиянием хемотаксических факторов воспаления [22]. Универсальный механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов обусловливает мощную противовоспалительную активность и определяет высокую эффективность наружной стероидной терапии, которая неоспоримо доказана при лечении острых и хронических аллергических заболеваний кожи.

Вместе с тем существует ряд факторов, которые ограничивают длительность применения наружных кортикостероидов. Эти факторы нередко остаются вне поля зрения практического врача, что может приводить как к недостаточно активному лечению, так и возникновению побочных эффектов. Оценка эффективности и безопасности наружных кортикостероидов имеет наибольшее значение в педиатрической практике, потому что у детей кожа имеет анатомические и физиологические особенности, которые предрасполагают к возникновению побочных эффектов. Основными из них являются: нежный и рыхлый эпидермис, большое количество поверхностно расположенных кровеносных сосудов, повышенная проницаемость сосудистого эндотелия. В связи с этим кожа детей более чувствительна к воздействию кортикостероидов: препараты в большем количестве всасываются в кровоток, что увеличивает возможность повышения их системной концентрации в крови, повышается опасность развития местных побочных эффектов, связанных с угнетением кортикостероидами митоза клеток и синтеза коллагена и эластина в коже [23,24]. На лице вследствие тонкой кожи с гормоночувствительными железами риски нежелательных явлений (периорального дерматита, акнеподобных высыпаний) значительно выше. При применении больших доз, длительного применения окклюзионных повязок или нанесения на кожу вокруг глаз наружных ГКС может развиться глаукома.

Не все существующие препараты, с успехом применяющиеся у взрослых пациентов, целесообразно использовать у детей. Это не означает, что существуют «плохие» и «хорошие» препараты, просто каждый из них имеет свою нишу в лечении различных воспалительных заболеваний кожи. Созданы и прошли контролируемые клинические испытания в педиатрической практике наружные глюкокортикостероиды «повышенной безопасности». К ним относятся: метилпреднизолона ацепонат, гидрокортизон, гидрокортизона бутират, алклометазона дипропионат. Именно эти препараты в первую очередь рекомендуются для лечения детей с АД на первом году жизни.

Список препаратов, разделенных по силе действия приводится здесь в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ (265 от 2021) в скобках рекомендуемый возраст применения согласно официальным инструкциям:

1. Препараты слабой активности (класс 1): гидрокортизон, гидрокортизона ацетат 0,5 – 1% (6 мес).

2. Препараты умеренной активности (класс 2): алклометазон 0,05% (6 мес), преднизолон 0,5% (1 год), флуоцинолон 0,025% (с 2 лет).

3. Препараты сильной активности (класс 3): метилпреднизолон 0,1% (с 4 мес.), гидрокортизона бутират 0,1% (с 6 мес.), бетаметазон 0,05%, 0,1% (с 1 года), мометазон0,1% (с 2 лет), триамцинолон 0,1% (с 2 лет), флутиказон 0,005%, 0,05% (с 12 лет).

4. Препараты очень сильной активности (класс 4): клобетазол 0,05% (1 год для псориаза, красного плоского лишая и тд).

Рассмотрим кратко свойства и особенности клинического применения современных наружных кортикостероидов с акцентом на педиатрическую практику.

Метилпреднизолона ацепонат

Первая особенность препарата – высокая липофильность, за счет чего метилпреднизолона ацепонат быстро, в значительном количестве, проникает через мембраны клеток кожи. Чрескожная системная абсорбция незначительная: у детей и взрослых АД и псориазом – менее 2,5%, по сравнению со здоровой кожей (1,5%).

Вторая особенность – в исходной форме (метилпреднизолона ацепонат) препарат малоактивен и слабо связывается с кортикостероидными рецепторами клеток. Это снижает степень нежелательного влияния препарата при попадании на клетки кожи, не участвующие в развитии воспаления. Несмотря на структурное сродство с преднизолоном (препарат слабой активности) метилпреднизолона ацепонат относится к препаратам сильной противовоспалительной активности. В очаге воспаления под влиянием ферментов эстераз метилпреднизолона ацепонат превращается в 6α-метилпреднизолон-17-пропионат – очень активный метаболит, связь которого со стероидными рецепторами выше, чем у гидрокортизона в 6 раз. Изначально малоактивный препарат, не оказывая существенного антипролиферативного действия на клетки непораженной кожи, начинает проявлять сильное противовоспалительное действие в очаге воспаления за счет образования активного метаболита. Этот метаболит, попадая в кровоток, быстро связывается с транспортным белком (транскортином) и инактивируется в печени, поэтому время его существования в свободном виде в крови и, соответственно, системное побочное действие минимально.

Метилпреднизолона ацепонат при однократном за сутки нанесении на кожу обладает сильным противовоспалительным эффектом и оказывает минимальное системное действие. Применять метилпреднизолона ацепонат можно начиная с 4-месячного возраста. Длительность использования в педиатрической практике установлена до 1 месяца, у взрослых – до 3 месяцев. Препарат наносится на любые области поражения кожи, в том числе складки кожи, лицо. Имеется 4 лекарственные формы метилпреднизолона ацепоната: эмульсия, крем, мазь и жирная мазь, которые наносятся 1 раз в день.

Алклометазона дипропионат

Является высоколипофильным соединением, поэтому легко и быстро проникает через роговой слой в дерму, где происходит метаболизм препарата. Особенностью химической структуры алклометазона дипропионата является наличие одного атома хлора (в отличие от всех других наружных кортикостероидов в положении С7α), который обеспечивает высокую липофильность молекулы и хорошее проникновение препарата в очаг воспаления. Особенности строения алклометазона определяют его способность к быстрому образованию активных метаболитов в дерме, которые обладают значительно более высоким сродством к стероидным рецепторам клеток кожи, чем исходное вещество, и обеспечивают хорошую противовоспалительную активность. В то же время метаболиты, образующиеся в результате превращений алклометазона, не оказывают значимого катаболического действия в тканях кожи, что определяет отсутствие атрофогенного эффекта у алклометазона дипропионата при его применении в соответствии с инструкцией. Благодаря указанным характеристикам структуры молекулы, при соблюдении рекомендаций по применению, он не вызывает истончения кожи и других значимых нежелательных эффектов и не оказывает влияния на уровень эндогенного кортизола крови. Алклометазона дипропионат относится к наружным глюкокортикостероидам с умеренной активностью, но в практике его местная противовоспалительная активность сопоставима с сильными кортикостероидами, учитывая наличие мазевой формы и возможности использования до 3 раз в сутки. Особенностями практического применения препарата являются: возможность его назначения у детей начиная с 6-месячного возраста; препарат можно наносить на любые чувствительные участки кожи (в том числе на лицо и кожные складки в виде крема); можно использовать на стопы и участки лихенификации в виде мази; можно рассмотреть нанесение препарата на обширных площадях пораженной кожи. Алклометазона дипропионат может наноситься от 1 до 3 раз в сутки, в зависимости от стадии и формы заболевания. У детей первого года следует выбирать однократное нанесение. Рекомендованная длительность – 3 недели. Лекарственными формами являются: крем и мазь в различных упаковках (по 20 и 40 г).

Гидрокортизона 17-бутират

Остаток масляной кислоты (бутират) существенно увеличивает не только способность гидрокортизона проникать через роговой слой кожи, то есть повышает его липофильность, но и обеспечивает высокую противовоспалительную активность. Таким образом, этот препарат обладает быстро наступающим противовоспалительным и вазоконстрикторным действием, активно подавляя воспалительную реакцию и симптомы атопического дерматита. Существует заблуждение, что гидрокортизона 17-бутират представляет, как и гидрокортизон, малоактивный наружный кортикостероид. Необоснованность такого мнения опровергается результатами многочисленных исследований, в которых установлена высокая противовоспалительная активность гидрокортизона 17-бутирата (существенно превышающая гидрокортизон и сопоставимая с бетаметазона валератом). По Европейской классификации гидрокортизона 17-бутират относится к классу 3 (сильные). Свойства препарата объясняют уникальный баланс его эффективности и безопасности. Гидрокортизона 17-бутират обладает местной и системной безопасностью, сравнимой с гидрокортизоном – самым безопасным наружным глюкокортикостероидом. Это связано с тем, что при абсорбции он метаболизируется эстеразами до гидрокортизона и неактивной масляной кислоты. Гидрокортизон метаболизируется наиболее быстро из всех существующих кортикостероидов, что делает минимальным риск системных побочных эффектов. Он применяется для лечения атопического дерматита любой локализации (включая кожу лица, складки) у детей начиная с 6-месячного возраста. Наносится на кожу 1—3 раза в день. Инструкция к оригинальному препарату не рекомендует использование его у детей 6 мес – 1 года более 7 дней, у взрослых – более 4 недель, с указанием в рекомендации «при появлении положительной динамики кратность применения препарата можно уменьшить до 2—3 раз в неделю». Площадь нанесения у детей не должна превышать 20%. У детей, получавших по 30—60 г препарата в неделю в виде крело (липокрем) на протяжении 4-х недель в сравнении с 1% мазью гидрокортизона, не выявлялось нарушений функции коры надпочечников. Отличий гидрокортизона 17-бутирата по данному показателю от обычного гидрокортизона не наблюдалось. По силе воспалительной активности по некоторым данным гидрокортизона 17-бутират сравним с бетаметазоном [25]. Лекарственные формы: мазь, крем, эмульсия, липокрем.

Мометазона фуроат

Особенностью является его большая активность по сравнению с другими кортикостероидами аналогичной группы. Данный препарат имеет низкий системный эффект и высокую безопасность в отношении как местных, так и системных побочных эффектов. Эти свойства мометазона фуроата, прежде всего, обусловлены структурой его молекулы, имеющей группу хлора в 9-й и 21-й позиции и боковую цепь фуроата. Мометазона фуроат – препарат высокой противовоспалительной активности. В последнее время появились результаты исследований, согласно которым высокая скорость развития терапевтического эффекта, местная и системная безопасность мометазона фуроата в значительной степени определяются так называемым внегеномным механизмом его действия. Сутью этого механизма является подавление синтеза провоспалительных медиаторов не путем воздействия на ДНК клетки (что параллельно приводит к торможению митоза, синтеза коллагена и местным побочным эффектам), а угнетением факторов транскрипции «воспалительных» генов. Препарат можно наносить на кожу не только туловища и конечностей, но и на лицо, складки. Достаточно однократного в течение суток применения препарата длительностью до 3 недель с возможностью безопасного проактивного использования [26], однако инструкция к оригинальному препарату ограничивает курс в педиатрии 5 днями. Рекомендован у детей начиная с 2-летнего возраста. Лекарственные формы: лосьон, мазь, крем.

Принципы применения наружных

глюкокортикостероидов

Внедрение новых глюкокортикостероидов в практику дало возможность пересмотреть правила наружной глюкокортикостероидной терапии. Первоначальные принципы наружного использования глюкокортикостероидов были необходимы в то время, когда для лечения детей с атопическим дерматитом использовали активные фторированные препараты, вызывающие у детей при длительном использовании местные и системные побочные эффекты.

Утратившие значение традиционные правила использования ГКС, которые не должны применяться:

• стремление при лечении детей избегать наружных кортикостероидов;

• использование ГКС только в период выраженного обострения атопического дерматита;

• ограничение длительности активного лечения несколькими днями;

• запрет использования высокоактивных глюкокортикостероидов для лечения детей, особенно раннего возраста;

• правило – не наносить глюкокортикостероиды на кожу лица и складок;

• использовать кортикостероидные препараты только на наиболее пораженные участки кожи;

• исключение длительных курсов применение кортикостероидов.

С появлением новых препаратов, ситуация коренным образом изменилась, и это позволило скорректировать указанные принципы для повышения эффективности лечения при сохранении его безопасности. Традиционные правила наружной терапии глюкокортикостероидами 70—80-х годов прошлого века не отвечают установленным в последние 20—25 лет современным представлениям о механизмах развития аллергического воспаления кожи при атопическом дерматите.

Критика традиционных правил

нанесения препаратов

Атопический дерматит является хроническим заболеванием и, соответственно, требует длительного лечения. «Старые» правила предлагали ограничить активное наружное лечение дерматита несколькими днями, далее предлагая использовать традиционные нестероидные противовоспалительные средства на основе дегтя, нафталанской нефти и т. д. Вместе с тем их противовоспалительная активность существенно ниже, а замена эффективных противовоспалительных препаратов малоактивными альтернативными средствами очевидно приводит к рецидивам, удлинению времени лечения. При этом у большинства детей не достигается полная ремиссия заболевания, что является основной причиной хронизации дерматита и перехода его в лихеноидные формы.

К похожим результатам приводит быстрая отмена стероидов и замена их на эмоленты. Возобновление дерматита в одних и тех же типичных очагах в большинстве случаев свидетельствует о коротком лечении и сохранении воспаления в коже. Аналогичная ситуация существовала ранее с терапией другого аллергического заболевания – бронхиальной астмы до тех пор, пока не был принят на вооружение следующий принцип противовоспалительной терапии: лечение ингаляционными кортикостероидами продолжать до наступления полной клинической ремиссии. Результат при этом не замедлил сказаться: ремиссии стали достигаться быстрее, и у большего числа пациентов существенно удлинилось время между обострениями. Обращаем внимание, что традиционная базисная терапия при астме проводится несколько месяцев. При атопическом дерматите существует похожая тактика проактивной терапии – профилактическое назначение противоспалительных средств в меньших дозах или меньшей активности, но длительно.

С появлением современных наружных глюкокортикостероидов стало возможным:

• наносить активные противовоспалительные наружные препараты на любые участки пораженной кожи, в том числе область лица и кожных складок (за исключением век, где используются препараты с концентрациями, принятыми в офтальмологии);

• применять активное противовоспалительное лечение детям раннего возраста в острой фазе заболевания;

• проводить эффективное лечение длительно, до полного исчезновения симптомов дерматита;

• использовать проактивную терапию 2 раза в неделю для профилактики рецидивов.

Противопоказания к применению наружных кортикостероидов [27]:

• туберкулезный или сифилитический процессы в области нанесения препарата;

• вирусные заболевания, в том числе простой герпес, ветряная оспа, опоясывающий лишай в области нанесения препарата;

• кожные реакции, связанные с вакцинацией, в области нанесения препарата;

• наличие повышенной чувствительности к компонентам препарата (контактно аллергический дерматит на стероиды и компоненты средства).

Ингибиторы кальциневрина (ТИК)

Нестероидными средствами при лечении АД, включенными в ступенчатую терапию, являются топические ингибиторы кальциневрина. Группа ТИК включает пимекролимус в форме 1%-го крема и такролимус в форме 0,03%-й и 0,1%-й мази. Эти препараты были одобрены FDA для лечения АД в 2000 и 2001 годах соответственно [28]. TИК представляют собой противовоспалительные препараты с липофильной структурой, которые действуют путем ингибирования кальциневринфосфатазы, что нарушает активацию Т-клеток и тучных клеток, а также транскрипцию и высвобождение воспалительных цитокинов. Дополнительно к противовоспалительному эффекту ТИК восстанавливают эпидермальный барьер. Нанесение на кожу 0,1%-го такролимуса приводит к увеличению синтеза коллагена и к уменьшению атрофии кожи. Использование препарата в течение 1 года не привело к значимым побочным эффектам [29].

Препараты обеспечивают безопасную альтернативу тГКС, особенно при лечении чувствительных участков кожи, таких как лицо и шея [30]. В марте 2006 года FDA объявило о возможности побочного действия пимекролимуса и такролимуса. В уведомлении рекомендовалось использовать TИК только после отказа от других методов лечения из-за потенциального увеличения риска злокачественных новообразований, в том числе лимфомы кожи. FDA также опубликовала рекомендации по лечению, которые включают использование препаратов краткосрочными или прерывистыми курсами у детей старше 2 лет и только у лиц без иммунодефицитных состояний. Это предупреждение было основано на теоретическом увеличении риска злокачественности, включая лимфому. До того времени как препарат стали применять при АД в качестве местного средства, пероральный и внутривенный такролимус использовался для подавления иммунной системы у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Появление злокачественных новообразований было связано с пероральным приемом такролимуса при его системном применении в высоких концентрациях. Независимые эксперты, изучавшие эти случаи, не обнаружили причинно-следственной связи между местным использованием ТИК и злокачественными новообразованиями. Частота зарегистрированной лимфомы у пациентов, получивших лечение такролимусом, ниже, чем ожидаемая частота в контроле. В проведенных метаанализах и в 10-летнем выборочном реестре для детей с АД по состоянию на май 2014 года не наблюдалось никакого повышенного риска развития злокачественных новообразований [31,32,33]. В 2021 году был проведен объединенный метаанализ рисков различных видов рака и лимфомы при использовании ТИК, в результате которого были сделаны выводы: не было выявлено достоверной связи между использованием ТИК и развитием рака в целом по сравнению с группой сравнения. Риски лимфомы в среднем при атопическом дерматите были выше, чем в популяции, ТИК могут повышать популяционные риски, но для отдельного пациента риск очень мал [34]. Не исключено, что будут получены новые данные по этому вопросу, ниже мы приводим информацию о долговременных наблюдениях проактивного использования препаратов.

Пимекролимус представляет собой 33-эпи-хлоропроизводное аскорминового макролактама, которое связывается с рецептором макрофилина-12, блокируя кальциевый каскад активации, обычно опосредуемый кальциневрином. Многочисленные исследования показали безопасность и эффективность применения этого препарата. В настоящее время пимекролимус показан как терапия второй линии для краткосрочного или непрерывного использования при лечении АД легкой или умеренной степени тяжести у пациентов старше 3 месяцев. Клинические испытания показали, что пимекролимус эффективен в лечении АД. Он значительно увеличивает время между обострениями и уменьшает количество дней, требующих топических кортикостероидов. Было показано, что уже через 48 часов после начала лечения зуд значительно снижается. Двух и пятилетнее наблюдение за разными популяциями детей с АД подтверждает эффективность и безопасность долгосрочного лечения пимекролимусом. Среди 2,4 тыс. детей получавших пимекролимус в альтернирующем и долговременных режимах в течение 5 лет случаев лимфом и новообразований не было [33, 45].

Такролимус представляет собой молекулу макролида, которая связывается с белком FKBP-12 и ингибирует нормальную активацию кальциневринфосфатазы. Это приводит к снижению продуцирования провоспалительных цитокинов и снижению активности Т-лимфоцитов. Такролимус был выделен из бактериального штамма Streptomyces tsukubaensis, выпускается в форме мази 0,03% и 0,1% для активного и проактивного лечения АД средней и тяжелой степени у взрослых и детей старше 2 лет. Клинические испытания показали, что обе концентрации такролимуса безопасны и эффективны при лечении АД для краткосрочного и долгосрочного использования, в том числе в чувствительных областях кожи, таких как лицо и шея. Такролимус не вызывает акнеподобных высыпаний и может быть успешно использован при локализации поражения на лице, в том числе в области рта и вокруг глаз [29].

Такролимус имеет ряд противопоказаний, в числе которых отмечается гиперчувствительность к самому препарату и входящим в него вспомогательным веществам. Мазь нельзя применять пациентам с врожденным и приобретенным иммунодефицитом и больным с синдромом Нетертона, при котором имеются выраженные нарушения эпидермального барьера, что повышает риск системной абсорбции. Во время применения мази необходимо избегать солнечной инсоляции и ультрафиолетовой терапии. По рекомендации производителя в течение 2 часов после нанесения препарата увлажняющие средства не должны применяться. Как и все препараты ТИК при нанесении на раны возникает зуд. В первые несколько дней после начала нанесения возможно жжение, которое потом проходит.

Дополнительные препараты

Различные прописи «традиционных» наружных препаратов на основе АСД III фракции, серы, дегтя, нафталанской нефти, ихтиола, окиси цинка не могут рассматриваться как альтернатива базисной противовоспалительной терапии. Это связано с тем, что их противовоспалительный эффект существенно ниже. Практически все они имеют резкий или неприятный запах, загрязняют одежду и постельное белье пациента. Эти средства могут применяться в случаях, когда использование тГКС и ТИК невозможно из-за отказа родителей или местных побочных реакций. Поскольку такая ситуация является редкой, то в настоящем тексте устаревшие прописи этих средств и методика их использования не рассматриваются.

Применение активированного цинк пиритиона

(АЦП)

Препарат обладает высокой противовоспалительной активностью и, помимо этого, противомикробным и противогрибковым действием. Данный препарат прошел соответствующую сертификацию и разрешен к применению у детей начиная с 1-го года жизни. АЦП как нестероидный препарат рассматривается в практическом смысле как альтернатива базисным противовоспалительным препаратам. В сравнении с традиционными наружными средствами он имеет явные преимущества, так как обладает более высокой противовоспалительной активностью и несравненно лучшими органолептическими качествами. АЦП содержит активированный цинк пиритион, представляющий собой комплексное соединение цинка, в котором он находится в ионном виде и при попадании в организм легко проникает в клетки. Роль цинка в нормализации различных нарушений при кожных заболеваниях хорошо известна, однако в традиционных дерматологических лекарственных средствах на основе оксида и солей цинка он находится в неионной форме и поэтому значительно менее активен, чем цинк пиритион. При изготовлении препаратов линии АЦП использованы физико-химические методы активации цинка пиритиона в составе лекарственных форм. Это позволило существенно усилить его фармакологическую активность. Основными механизмами терапевтического действия АЦП являются:

• антипролиферативная активность, заключающаяся в подавлении избыточного роста эпителия в очаге воспаления, при этом в терапевтических концентрациях цинк пиритион не оказывает подавляющего действия на нормально функционирующие клетки;

• высокая противомикробная активность против ряда патогенных микроорганизмов (стрептококк, стафилококк, синегнойная и кишечная палочки, протей и др.);

• антимикотическая активность особенно выраженная в отношении грибков Pityrosporum ovale, ответственных за воспаление и избыточное шелушение у ряда детей с атопическим дерматитом [35].

АЦП применяется для лечения детей с атопическим дерматитом, особенно с наличием повышенного шелушения кожи, сухости. Важной особенностью препарата является возможность его применения при одновременном наличии у ребенка атопического и себорейного дерматита. Показана эффективность применения препарата АЦП у больных атопическим дерматитом, осложненным пиодермией [36]. Препарат выпускается в виде аэрозоля, крема и шампуня. Крем используется у детей начиная с возраста 1 год, 2 раза в сутки, курс лечения – до 3—4 недель. Аэрозоль применяется у детей начиная с возраста 1 год, 2—3 раза в сутки. Шампунь у детей не применяется.

Крисаборол

В 2016 году, FDA в США был одобрен ингибитор фосфодиэстеразы PDE4 крисаборол (crisaborole), для наружной терапии АД. Исследования, проведенные ранее, показали высокий профиль безопасности препарата. В Европе и России препарат пока не зарегистрирован. Crisaborole – это соединение бензоксаборола, центральный атом бора которого обладает способностью связываться с биметаллическим центром фермента PDE4, тем самым ингибируя его нормальную активность. Ингибиторы PDE4 подавляют продукцию цитокинов и ингибируют производство активных форм кислорода. Это топическое противовоспалительное средство одобрено FDA для лечения АД у детей и взрослых. 2%-я мазь Crisaborole показана для лечения взрослых и детей старше 2 лет с легким и умеренным АД. Клинические исследования показали, что Crisaborole 2% улучшает состояние кожи при AД и уменьшает зуд [37]. Во всех клинических испытаниях наиболее распространенным побочным эффектом были боль и жжение в области нанесения. В исследовании III фазы A. Paller и ее коллеги сообщили, что 94,3% пациентов считали эти побочные эффекты слабыми или умеренными, при этом у большинства из них дискомфорт на месте применения мази разрешался в течение 1 дня. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями [38]. Eichenfield и его коллеги продемонстрировали, что 48-недельное применение Crisaborole 2% имеет благоприятный долгосрочный профиль безопасности без увеличения риска побочных эффектов. Метаанализ не обнаружил увеличения числа новообразований или инфекций, связанных с долгосрочным лечением препаратом [39]. В нашей стране препарат пока не зарегистрирован.

При назначении наружного противовоспалительного лечения ребенку с атопическим дерматитом перед врачом стоит задача выбора класса противовоспалительного препарата в зависимости от стадии атопического дерматита, тяжести клинических проявлений. Необходимо выбрать лекарственную форму, определить частоту использования лекарственного средства, а также выбрать схему сочетания наружного противовоспалительного препарата и увлажняющих/смягчающих средств ухода.

Основная (базисная) противовоспалительная наружная терапия проводится с использованием одного из двух классов наружных противовоспалительных средств: наружные глюкокортикостероиды или ингибитор кальциневрина – пимекролимус или такролимус. Существуют определенные принципы их применения, которых следует придерживаться в практической работе:

1. При выборе наружного глюкокортикостероидного препарата для лечения детей с атопическим дерматитом в первую очередь рекомендуются нефторированные препараты: метилпреднизолона ацепонат, гидрокортизона бутират, алклометазона дипропионат.

2. При наличии у пациента тяжелого атопического дерматита, независимо от того, имеется острая, хроническая или подострая стадия заболевания, терапия начинается с использования наружного глюкокортикостероида.

3. При легком и среднетяжелом атопическом дерматите противовоспалительное лечение можно проводить наружными глюкокортикостероидами или ингибиторами кальциневрина. Выбор препарата определяется стадией заболевания и проводившимся ранее лечением, исходя из следующего алгоритма (таблица 1).

Таблица 1. Выбор препарата для наружной

противовоспалительной терапии

Во всех случаях противовоспалительное лечение должно проводиться до исчезновения всех симптомов атопического дерматита. Первый критерий эффективности – уменьшение зуда, плотные папулы могут исчезать позднее. Недопустимо оставлять очаги дерматита на коже. В случае, если ремиссия не достигнута за 2—3 недели, необходимо перейти на интермиттирующий прием тГКС или на ежедневное нанесение ингибиторов кальциневрина. В настоящее время рекомендуется принцип активной и проактивной терапии при хронических дерматитах.

Активная терапия

Использование противовоспалительных препаратов в период обострения до полного исчезновения симптомов. Если при лечении тГКС в течении 2—3 недель наблюдается исчезновение симптомов дерматита, обострение было умеренной силы, без глубоких очагов с лихенификациями и уплотнениями – возможна отмена препарата и использование только средств косметики. Если для достижения полной ремиссии АД недостаточно периода, в течение которого разрешено использовать тГКС (примерно 1 месяц для разных препаратов), то по истечении разрешенного времени использования наружного кортикостероида его следует заменить ТИК, лечение которым можно проводить длительно без ограничения.

Проактивная терапия

При упорных высыпаниях и частых рецидивах в типичных местах есть два варианта дальнейшей продленной терапии. Первый – отменить тГКС и перейти на поддерживающее длительное лечение препаратом ТИК. При отсутствии ухудшения состояния такое лечение можно проводить неопределенно долго, так как срок применения ТИК не ограничен. Исследования показывают возможность безопасного длительного использования препарата. Второй вариант – продолжить применение наружного тГКС слабой активности прерывистым курсом (например – 2 раза в неделю) [7].

При недостаточной эффективности проактивной терапии рекомендовано выполнить ревизию диагноза, уточнить триггеры обострения, проанализировать уход за кожей и рассмотреть возможность длительного системного лечения моноклональными антителами (дупилумаб) или иммуносупрессорами. При возникновении короткого тяжелого обострения атопического дерматита необходимо рассмотреть возможность индукции ремиссии коротким курсом системных стероидов (не более недели). Длительные курсы оральных стероидов (преднизолон и т.д.) не рекомендованы по причине значительных побочных эффектов лечения [7].

Выбор оптимальной лекарственной формы

Среди базисных противовоспалительных препаратов большинство топических ГКС (тГКС) имеют различные лекарственные формы. Глюкокортикостероидные препараты выпускаются в виде лосьона, эмульсии, крема, мази, жирной мази, аэрозоля. ТИК представлены менее разнообразными формами: пимекролимус – кремом, такролимус – мазью.

Кожа ребенка первого года жизни значительно отличается от кожи взрослого, что требует рационального выбора метода нанесения препарата. Использование средств с различной концентрацией действующего вещества и различным типом носителя позволяет применять средства в разные фазы патологического воспаления с максимальной эффективностью. При назначении наружной глюкокортикостероидной терапии необходимо делать выбор из нескольких лекарственных форм (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь) с одним действующим веществом.

При использовании стероида с одинаковой концентрацией можно получать разные результаты в зависимости от липидной фазы носителя – мази проникают глубже кремов и лосьонов, обеспечивая высокую концентрацию в утолщённом очаге. Применение лосьона на участки кожи с лихенификациями и уплотнениями не будут оказывать эффекта, поскольку препарат останется на поверхности и не попадет к иммунным клеткам в глубине кожи. В некоторых случаях жирная основа наружного препарата, обеспечивающая преимущество при выраженных папулах и ксерозе, при нанесении на тонкую кожу или на экзематозный очаг с повреждениями и эрозиями будет нежелательна. Использование мази на волосистую часть головы или на мокнущей поверхности кожи приведет к образованию комков из лечебного препарата, что будет препятствовать проникновению препарата в очаг воспаления и снизит его эффективность. Аналогичные принципы могут быть использованы для выбора формы увлажняющих средств (бальзам, крем, гель, лосьон, молочко и тд.).

Наличие различных основ для глюкокортикостероидов существенно расширяет возможности их применения, позволяя проводить дифференцированную терапию в зависимости от области поражения кожи, обширности, тяжести и стадии воспалительного процесса. Правильный выбор различных лекарственных форм препарата повышает безопасность и эффективность наружной глюкокортикостероидной терапии в первую очередь в педиатрической практике. При выборе лекарственной формы наружных противовоспалительных и косметических средств врачу можно руководствоваться общими положениями и ориентироваться на таблицу ().

Мазевые препараты глюкокортикостероидов обладают более мощной противовоспалительной активностью и применяются преимущественно для лечения хронических процессов. Мазь при концентрации активного вещества равной с кремом, оказывает более выраженное противовоспалительное действие и является наиболее эффективной формой для лечения кожных поражений, проявляющихся утолщением, плотными папулами, лихенификацией. Стероидные мази обладают большим окклюзивным эффектом, чем кремы, и помогают коже задерживать воду. Окклюзивный эффект, создаваемый мазью, увеличивает проникновение кортикостероида в кожу. Жирная мазь (лекарственная форма существует только у метилпреднизолона ацепоната) лучше подходит для терапии хронического лихенифицирующего дерматита, особенно сопровождающегося повышенной сухостью кожи. Использование мази при повышенной влажности воздуха может приводить у некоторых больных к задержке потоотделения и усилению зуда. Больные или их родители могут считать мазь нежелательной из эстетических соображений. В этих случаях целесообразно применение крема.

Крем является универсальной формой выбора для лечения острых и подострых форм дерматита. Он может быть использован при наличии мокнутия в области складок, а также является органолептически более приемлемым для больных. Кремовые основы обычно хорошо переносятся, но обладают меньшей способностью задерживать воду по сравнению с мазями. Крем, благодаря своему составу, созданному по типу «масло в воде», умеренно проникает в кожу, удерживаясь в верхнем слое эпидермиса, что позволяет применять его при острых воспалительных процессах. У некоторых больных кремы могут обладать высушивающим действием, либо увлажняющее действие крема со стероидом недостаточно, поэтому целесообразно после купирования острой фазы обострения применение эмолентов в дополнение к стероидам на очаги поражения для улучшения эффекта.

Эмульсии, гели и лосьоны – средства с максимальным содержанием жидкой части в составе, часто содержат многоатомные спирты (глицерин) или водную основу. Лосьоны могут применяться, когда по медицинским или эстетическим соображениям желательно применение препарата на основе без масла (жира). Безжировая основа лосьона способствует его легкому распределению по поверхности кожи без склеивания и высушивания волос. Лосьон не оставляет видимых следов на коже, охлаждает кожу и снимает зуд. Водные формы хорошо переносятся пациентами, однако обладают подсушивающим эффектом, что нежелательно при наличии очень высокой сухости кожи. Вышеперечисленное делает данные лекарственные формы удобными для лечения дерматитов с локализацией на волосистой части головы и при мокнутии очагов. Если в средстве содержится этанол или пропиленгликоль, то эти компоненты могут вызвать повышенную чувствительность или жжение при применении у больных с острым течением атопического дерматита, когда наблюдаются эрозии, трещины. Напротив, наличие в составе анестетиков, энолоксона, производных капсаицина уменьшает зуд.

Таблица 2. Выбор лекарственной формы наружных

препаратов

Лекарственные формы основных, применяющихся в педиатрии наружных кортикостероидов, представлены в. Принципы выбора лекарственной формы нестандартных противовоспалительных препаратов: «традиционных» дерматологических средств и препарата, активированного цинк пиритиона – сходны с таковыми, применяющимися при подборе наружного глюкокортикостероида [40].

Таблица 3. Лекарственные формы наружных

глюкокортикостероидов и частота применения

в сутки

Частота использования наружных препаратов

Наружные глюкокортикостероиды

Для каждого топического глюкокортикостероида установлена частота его применения, которой врачу необходимо строго придерживаться, что связано с фармакокинетикой препарата. Превышение рекомендованной частоты использования наружного кортикостероида приводит к увеличению риска побочных эффектов, так как повышается концентрация препарата в коже. Предположение, что чем выше концентрация кортикостероида в очаге поражения, тем меньший срок понадобится для устранения воспаления и повысится эффективность, – неверное. Было установлено, что при увеличении кратности применения наружных кортикостероидов сверх рекомендованной эффективность терапии возрастала несущественно, но достоверно усиливался риск побочных местных эффектов [41]. С другой стороны, из-за боязни побочных эффектов некоторые врачи, а иногда и сами пациенты без согласования с врачом сознательно уменьшают рекомендуемую частоту использования препарата. Это является ошибкой, так как приводит к снижению эффективности, увеличению сроков лечения, ремиссия при этом наступает существенно позже. Было установлено, что для достижения клинического эффекта при лечении воспалительных заболеваний кожи некоторые глюкокортикостероиды (метилпреднизолона ацепонат и мометазона фуроат) достаточно применять 1 раз в сутки. Однократное использование препарата в течение суток является предпочтительным. Приверженность к терапии при таком режиме у пациентов выше. Назначение выполняется пациентами или их родителями более четко, чем в случае применения медикамента 2 и 3 раза в сутки. Однократное применение препарата оказывается дешевле, при использовании средства с сопоставимой активностью с другими лекарственными средствами, которые используются 2—3 раза в день [42].

У некоторых препаратов (алклометазон, бетаметазон, гидрокортизона бутират) в инструкции прописана возможность за счет изменения частоты нанесения препарата варьировать активность противовоспалительной терапии и повышать её безопасность. Это важно в ситуациях, когда необходимо длительное, поддерживающее лечение либо при легких формах заболевания. В таких случаях, чтобы снизить риск местных побочных эффектов, метилпреднизолона ацепонат или мометазона фуроат можно попытаться назначить 2 раза в неделю [43], а алклометазона дипропионат и гидрокортизона бутират применять ежедневно (или через день), но 1 раз в день. В острой стадии, до достижения клинической ремиссии, алклометазона дипропионат должен применяться 2 раза в день, а затем может использоваться 1 раз в сутки до достижения полного выздоровления [44]. Рекомендованная частота применения современных глюкокортикостероидов, преимущественно используемых в педиатрии, представлена в.

Ингибиторы кальциневрина

Крем пимекролимуса, вне зависимости от характера кожного поражения, стадии заболевания, локализации поражения и активности дерматита, наносится на кожу всегда 2 раза в сутки. В случаях, когда пимекролимус, вопреки требованиям инструкции по применению, назначают 1 раз в сутки, то мотивация уменьшения частоты применения препарата, следующая: ребенок грудного возраста, дерматит не очень выраженный, достаточно и 1-кратного применения; для профилактики обострения при слабой активности воспалительного процесса достаточно использовать препарат реже. Это – явные ошибки, так как все заявленные свойства пимекролимуса, в том числе эффективность, основаны на результатах исследований препарата при его использовании 2 раза в сутки [45].

Мазь такролимуса применяется в дозировке 0,03 и 0,1% у взрослых и только 0,03% у детей от 2 до 16 лет для лечения атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым. У детей (2 лет и старше) и подростков до 16 лет лечение необходимо начинать с нанесения 0,03%-й мази 2 раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 недели. В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения. У взрослых и подростков 16 лет и старше лечение необходимо начинать с применения 0,1%-й мази 2 раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения можно уменьшать частоту нанесения 0,1%-й мази или переходить на использование 0,03%-й мази. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1%-й мазью дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата либо использовать меньшую дозировку – 0,03%-ю мазь.

Сочетанное применение наружных средств

Одним из важных положений, определяющих эффективность лечения больных атопическим дерматитом, является восстановление влажности (регидратация) и структуры рогового слоя кожи. Применяемые с этой целью различные увлажняющие и смягчающие средства выполняют в основном две лечебные функции: поддержание оптимальной гидратации кожи и облегчение проникновения противовоспалительных препаратов в кожу.

Проникновение лечебных средств в эпидермис существенно зависит от липофильности основы препарата, от насыщенности рогового слоя водой, качества и количества входящих в его состав ненасыщенных жирных кислот и церамидов. Наибольший противовоспалительный эффект от применения тГКС и ТИК наблюдается при их совместном применении с современными увлажняющими средствами. Сочетанное нанесение возможно в определенные фазы заболевания. Не получено значимых различий при изменении последовательности нанесения ГКС и косметики, но если препараты имеют различную липидную фазу, то они могут нарушить взаимное всасывание в эпидермисе.

Оправдано применение противовоспалительных средств немедленно после купания больного без предварительного нанесения эмолента. После купания противовоспалительный препарат необходимо первым наносить на увлажненную кожу. После впитывания, если это необходимо, можно наносить плотное увлажняющее/смягчающее средство. Авторами получены данные, что нанесение эмолента кремовой основы на места поражения кожи с 5-го дня, совместно с современными топическими глюкокортикостероидами в виде крема хорошо переносится и повышает увлажненность кожи в очаге воспаления к концу второй недели нанесения [46]. В остром периоде, на участках без лихенификаций, как правило, не требуется одновременного использования увлажняющих средств, так как препарат тГКС (крем или мазь) или ТИК играет роль не только противовоспалительного, но и увлажняющего/смягчающего средства [47]. Существует указание в инструкции к мази такролимуса о недопустимости одновременного нанесения с эмолентами.

Используя эмоленты на очаги поражения, всегда следует рассматривать возможность вторичного инфицирования кожи.

Более безопасная тактика – в острый период, при наличии трещин, мокнутий использовать изолированно ГКС на очаги, а через несколько дней применяя увлажняющие средства. В начальной стадии лечения обострения атопического дерматита, когда воспалительный процесс сопровождается признаками вторичного инфицирования, увлажняющие средства не используются перед применением многокомпонентных комбинированных противовоспалительных средств (ГКС + антибиотик или противогрибковое).

По мере наступления ремиссии ни в коем случае нельзя уменьшать интенсивность увлажняющего лечения, так как сухость кожи на месте разрешающегося воспаления может сама по себе провоцировать зуд, образование микротрещин и послужить весомым фактором в развитии обострения после отмены противовоспалительной терапии.

Смешивание препаратов. Многими врачами, особенно педиатрами, практикуется смешивание наружных стероидных препаратов с увлажняющими средствами, что объясняют желанием уменьшить возможные побочные эффекты лечения, снизить количество применяемого препарата в целях «экономии». Использование подобной тактики наружной стероидной терапии в случаях, когда применяются современные безопасные наружные стероиды, совершенно нецелесообразно. При «разведении» кортикостероида его концентрация снижается и, соответственно, уменьшается противовоспалительная активность. Это приводит к недостаточному эффекту лечения, необходимости увеличения времени терапии, что в конечном счете увеличивает вероятность рецидивов. Методики разведений кортикостероидных препаратов увлажняющими/смягчающими кремами, мазями ранее применялись только в ситуациях использования фторированных ГКС, которые в педиатрии в настоящее время практически не применяются. Препараты ТИК подобно стероидным кремам никогда не следует смешивать с другими наружными средствами.

Определение повышенной чувствительности

к наружным средствам

Любое наружное средство, в том числе и глюкокортикостероид, может вызвать аллергическую реакцию в виде покраснения кожи, зуда, жжения, отека. Приблизительно 3% всех пациентов, которым проводились аппликационные пробы с помощью панели гаптенов по каким-либо причинам, реагировали положительным тестом на один или более препарат кортикостероидов [48]. Пациенты с аллергией на кортикостероиды часто имеют перекрестные реакции с несколькими препаратами этой группы. Непереносимость абсолютно всех препаратов отмечается крайне редко, что позволяет выбрать средство без побочного действия. До начала применения любого наружного препарата для определения переносимости целесообразно использовать аппликационную пробу. При этом препарат наносят на кожу верхней трети сгибательной поверхности предплечья в свободной от высыпаний области и оценивают состояние кожи в этой области через 30 минут, 4—6 часов, 12 и 24 часа. При отсутствии гиперемии, отека, зуда, жжения в области аппликации наружное средство можно использовать. В реальной клинической практике фармакологическая проба применяется только в случае сомнений врача или пациента в хорошей переносимости наружного средства или указания на предшествующие реакции гиперчувствительности при использовании наружных средств.

Комбинированные препараты. Кожные инфекции, особенно Staphylococcus aureus, часто осложняют течение атопического дерматита. При этом может наблюдаться пиодермия – микробное воспаление, одновременно с аллергическими реакциями на микрофлору кожи, что требует специфического лечения [49]. Если пиодермию как осложнение атопического дерматита, диагностировать достаточно просто, то выявить при обычном осмотре роль IgE-опосредованных и клеточно-опосредованных реакций на бактериальную и грибковую микрофлору кожи затруднительно.

При наличии множественных расчесов, областей мокнутия кожи, обширного ее поражения, недостаточной эффективности тГКС всегда следует думать о наличии инфекции (у младенцев) в сочетании с «аллергией на инфекцию» (в более старшем возрасте при наличии хронического течения) и назначить противомикробное лечение [50]. В подобных ситуациях необходимо назначить стартовую терапию грамположительной инфекции, учитывая ведущую роль золотистого стафилококка. В случаях подозрения на наличие других видов бактериальной или грибковой инфекции может быть необходимо выделить культуру возбудителя и определить его чувствительность к антибиотикам, особенно при неэффективности стартового лечения. Необходимо учитывать, что инфекция кожи у больных атопическим дерматитом, как правило, смешанная (стафилококковая, стрептококковая, грибковая) и выделить «ведущий» возбудитель можно только в редких случаях типичной картины пиодермии.

В случаях неосложненной и локальной инфекции кожи больному атопическим дерматитом можно назначить наружные антибактериальные, противогрибковые средства. К ним относятся антисептические растворы: мирамистин, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, фукорцин, нитрофунгин, бетадин и другие подобные антисептические средства.

На второй стадии обработки кожи можно использовать различные мази и кремы с антибиотиками и антисептиками: бацитрацин, гентамицин, фуцидин, различные прописи эритромициновых, линкомициновых 1—3%-х мазей и паст. Противогрибковым действием обладают кремы клотримазол, кетоконазол, тербинафин. Все эти препараты можно применять больным атопическим дерматитом с наличием инфекционных осложнений, ориентируясь на разрешенный возраст и рекомендуемые правила применения этих препаратов при явных клинических симптомах без выделения возбудителя [7].

Инфекция кожи у большинства больных атопическим дерматитом носит смешанный характер и, кроме противоинфекционного, обязательно требуется патогенетические противовоспалительные препараты. В связи с этим используются препараты комбинированного действия, в состав которых входят антибактериальное, противогрибковое средство и наружный глюкокортикостероид. Примером может служить препарат, широко применяемый в педиатрической практике, содержащий антибактериальное средство широкого спектра действия – неомицин, противогрибковое – натамицин и глюкокортикостероид – гидрокортизон. Неомицин активен в отношении ряда грамположительных (стафилококков, энтерококков) и грамотрицательных (Klebsiella spp., Proteus spp., Escherichia coli) бактерий. Натамицин оказывает свое действие на дрожжевые и дрожжеподобные грибы (в том числе на Candida, Aspergillus), дерматофитов (в том числе на Trichophyton, Microsporum), а также в отношении других микроорганизмов и грибов (Trichomonas, Torulopsis, Trichophyton, Fusarium). Такой спектр противомикробной и противогрибковой активности делает препарат незаменимым для лечения смешанных инфекций кожи на фоне атопического дерматита, а также высокоэффективным средством при эмпирическом лечении (то есть в тех случаях, когда определение конкретных микроорганизмов не представляется возможным). Для педиатрической практики важным является наличие в составе комбинации слабого тГКС (гидрокортизона) в качестве противовоспалительного средства. Этот наружный глюкокортикостероид является самым безопасным среди своей группы, что позволяет использовать его у маленьких детей, несмотря увеличение при экземе количества абсорбируемого гидрокортизона: через неповрежденную кожу абсорбируется от 1 до 3% гидрокортизона, при дерматите в 2 раза, а при инфекционных поражениях кожи – до 5 раз больше. Безопасность этого комбинированного препарата повышается по причине низкой абсорбции натамицина и неомицина через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, что уменьшает вероятность системных эффектов [51]. Комбинация доступна с 1 года.

Препаратом «тройного» действия является комбинация сильного кортикостероида (бетаметазона дипропионат), противогрибкового средства (клотримазол), обладающего активностью в отношении Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Candida albicans, Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare) и антибиотика (гентамицина сульфат), преимущественно антистафилококкового действия, обладающего также активностью в отношении других грамположительных бактерий: Streptococcus spp. (чувствительные штаммы альфа- и бета-гемолитического стрептококка группы А) и грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Aerobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae. В практике редко наблюдаются ситуации неэффективности подобного сочетания средств в одном препарате. Безусловным показанием к применению является визуально определяемое наличие инфекционных осложнений атопического дерматита, а также затяжное течение заболевания, сложно поддающееся терапии, наличие элементов микробной экземы, незаживающих трещин, мокнутий. Неэффективность терапии монопрепаратами стероидов требует пересмотреть диагноз, элиминировать триггеры, в первую очередь рассмотреть возможность инфекции. В этом случае рекомендуется начинать терапию с комбинированного препарата. Крем наносится на пораженную кожу 2 раза в день до исчезновения признаков инфекции и воспаления кожи в очагах поражения. В связи с высокой активностью препарата стероида (бетаметазон), необходимость в его применении обычно составляет до 7—14 дней в зависимости от тяжести поражения [52]. Продолжительность лечения максимально составляет не более 3—4 недель. Комбинация доступна с 2 лет.

Системная противоинфекционная терапия. При наличии тяжелой пиодермии или недостаточной эффективности наружной антибактериальной терапии может потребоваться назначение антибактериальных препаратов системного действия. До назначения антибиотика необходимо определить состав микрофлоры раны и ее чувствительности к противомикробным препаратам на случай неэффективности эмпирической противомикробной терапии. До результатов посева используют стартовое лечение, основанное на статистических данных. Известно, что основную роль в колонизации кожи больных атопическим дерматитом играет S. aureus, поэтому большинству детей при наличии бактериальных осложнений помогают антистафилококковые антибиотики [53]. Применение эритромицина и новых макролидных антибиотиков (азитромицин и кларитромицин) обычно дает хороший эффект и безопасно у пациентов при условии отсутствия колонизации резистентными штаммами S. aureus. При наличии у больных устойчивой к макролидам микрофлоры, назначаются пенициллины, резистентные к пенициллиназе: оксациллин или защищенные пенициллины (амоксициллина клавулонат, ампициллин сульбактам). Можно рассмотреть цефалоспорины первого или второго поколения, высокоэффективные в отношении кокковой флоры и хорошо проникающие в кожу. Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально (обычно составляет 7 – 14 дней) [54].

Показаниями для назначения антибиотиков системного действия являются:

• лихорадка при отсутствии иной, кроме дерматита, причины;

• увеличение и болезненность периферических лимфатических узлов;

• распространенный или диффузный дерматит с множественными участками мокнутия;

• распространенная пиодермия;

• распространенная микробная экзема;

• неэффективность сочетанного применения наружных антибиотиков, антисептиков и стероидов.

Пациентам с инфекционными осложнениями атопического дерматита необходимо продолжать использовать тГКС. Не противопоказано использование стероидов на фоне антибиотиков системного действия или местных антимикробных средств (при меньшей выраженности инфекции). Рационально в случае мокнутий применять соответствующую состоянию кожи лекарственную форму глюкокортикостероида – лосьон, затем крем, но не мазь (во избежание нежелательной окклюзии, способной усилить инфекционный процесс). Использование ТИК в таких ситуациях категорически не допускается. Лечение кремом ТИК можно проводить только после устранения инфекционных осложнений.

Одним из тяжелых и часто встречающихся осложнений атопического дерматита является герпетическая экзема Капоши, которая развивается при инфицировании больного вирусом простого герпеса I типа. При герпетической экземе необходимо назначение системной противовирусной терапии. Препаратами выбора являются специфические противовирусные средства. Интерфероны и прочие иммуномодуляторы имеют второстепенное значение. При наличии признаков герпеса (экземы Капоши) используется ацикловир и его аналоги. Ацикловир назначается перорально детям старше 2 лет по 0,2 г 5 раз в сутки, а если ребенок младше 2 лет, то по 0,1 г 5 раз в сутки в течение 5—10 дней. При тяжелой форме заболевания ацикловир назначается в/в из расчета 5—10 мг на кг массы тела в сутки каждые 8 часов.

В первые сутки заболевания для наружной терапии назначают противовирусные мази: ацикловир, пенцикловир и другие препараты подобного действия. После образования корок используют наружные препараты – лосьоны с подсушивающим эффектом. При наслоении вторичной инфекции показаны системные антибиотики (цефалоспорины, линкомицин). В случае поражения глаз рекомендовано использование глазной мази ацикловира, которая закладывается в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день с обязательной системной терапией ацикловиром с последующей консультацией окулиста для исключения герпетического кератита и вовлечения в процесс стромы глаза. Лечение продолжают на протяжении не менее 3 дней после купирования симптомов.

Для других вирусных инфекций, таких как контагиозный моллюск, кондиломы, бородавки – специфического лечения нет, в связи с чем используется механическое удаление. Вопрос о целесообразности использования препаратов интерферона и других противовирусных препаратов – дискутабельный.

При грибковых поражениях складок используют местные препараты кетоконазола, клотримазола одновременно со стероидными препаратами. Системные препараты противогрибковых средств используются только у иммунокомпрометированных пациентов.

Основные принципы лечения инфекционных осложнений изложены в таблице 4 [55].

Таблица 4. Принципы терапии инфекционных

осложнений

Длительность лечения и побочные эффекты

В российской педиатрической практике в качестве негласного правила присутствует положение о необходимости ограничения длительности наружной глюкокортикостероидной терапии несколькими днями до устранения выраженного обострения. Эта позиция в настоящее время требует обсуждения и пересмотра. Появление кортикостероидных препаратов с доказанной в клинических исследованиях безопасностью, длительная практика их применения подтвердила, что тГКС при необходимости можно использовать в течение 4 недель ежедневно. Тем не менее развитие нежелательных явлений при использовании ГКС встречается в практике.

Глюкокортикостероиды являются внутриклеточными гормонами, аналогами естественных стероидов коры надпочечников. Их эффекты разноплановые и проявляются на разных уровнях: клеточном, тканевом и системном. Частота побочных явлений нарастает с тяжестью дерматита и при превышении сроков использования препарата (> 1 – 3 мес.). Возможность системных нарушений нарастает для галогенизированных высокоактивных стероидов и с увеличением площади нанесения препарата.

В коже нежелательное действие связано с тем, что стероиды тормозят не только синтез провоспалительных цитокинов, но и нормальный митоз клеток, что замедляет размножение, пролиферацию клеток кожи. Под влиянием ГКС замедляется синтез коллагена и эластиновых волокон. Основными признаками, за которыми врачу необходимо наблюдать в случаях превышения установленного рекомендациями срока лечения, являются:

1) Местные побочные эффекты: акнеформная сыпь, фолликулит, угри; периокулярный или периоральный дерматит; атрофия эпидермиса и дермы (область складок и лица являются наиболее чувствительными); замедленное заживление ран; пурпура; телеангиэктазии и эритема; стрии; гипопигментация; гипертрихоз; усиление дерматофитной инфекции; присоединение (или усиление уже существующей) вторичной инфекции; контактный дерматит, стероидное розацеа, ребаунд – эритема.

2) Системные побочные эффекты: катаракта, глаукома при применении на кожу вокруг глаз; подавление функции коры надпочечников; задержка роста (у грудных и маленьких детей); артериальная гипертензия; синдром Кушинга, синдром отмены кортикостероидов.

Длительное нанесение стероидов на кожу может потребоваться при хроническом аутоиммунном течении, сенсибилизации к сапрофитной флоре, при невозможности устранить контакт с аллергеном, т. е. при воздействии факторов, приводящих к непрерывно рецидивирующему течению заболевания. Некоторые исследователи, основываясь на данных об иммунологической аномальности даже непораженных участков кожи больных атопическим дерматитом, полагают, что использование наружных кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии может привести к хорошему результату. В отношении подобного подхода к лечению ранее информации было недостаточно. В частности, Van Der Meer с соавторами установили, что после полного исчезновения симптомов атопического дерматита на фоне однократного суточного применения глюкокортикостероида наружного действия, дальнейшее назначение препарата 2 раза в неделю позволяло продолжительнее поддерживать ремиссию, чем у больных, получавших плацебо [56]. Проактивный подход к длительной терапии атопического дерматита получил признание, был доказан с помощью контролируемых исследований и вошел в современные руководства по лечению АД [7, 45].

В связи с появлением ТИК необходимость в попытках поддерживающей терапии глюкокортикостероидами кардинально уменьшилась и более безопасные ТИК стали использоваться для длительной терапии. Во всех случаях, учитывая, что в основе патогенеза атопического дерматита лежит аллергическое воспаление кожи, очевидно, что противовоспалительное лечение должно проводиться до наступления полной ремиссии заболевания. С учетом того, что понятие ремиссии для больных атопическим дерматитом достаточно размыто, минимальные симптомы заболевания могут сохраняться даже после длительного курса противовоспалительного лечения. Нередкой является ситуация, когда, несмотря на длительное применение наружных противовоспалительных препаратов, полная ремиссия не наступает. В таких случаях необходимо длительное поддерживающее лечение, препарат и схема применения которого подбираются индивидуально. В случае если ремиссия не достигается при использовании топических средств, либо они начинают оказывать побочные эффекты, необходимо рассмотреть использование системных препаратов.

Возобновление противовоспалительного лечения

Начало активного противовоспалительного лечения при возникновении очагов на коже нередко откладывается. Причинами этого служат неоригинальные аргументы: «воспаление только начинается, до применения кортикостероидов можно попробовать традиционные средства или препараты лечебной косметики с противовоспалительным эффектом»; «не назначать же при каждом, даже минимальном обострении кортикостероиды!» и т. д. Излишне подробно объяснять, почему в случаях прогрессирующего обострения атопического дерматита такие рассуждения и действия приводят к неоправданной отсрочке начала эффективного лечения и служат основой выраженного обострения и хронического течения дерматита.

При возникновении обострения следует помнить: чем дольше оно протекает, тем продолжительнее должно быть наружное противовоспалительное лечение для достижения полной ремиссии. Воспалительный инфильтрат в местах кожного поражения у больных атопическим дерматитом развивается прогрессивно, чем дольше он существует, тем большее число клеточных элементов вовлекается в воспаление. Постоянная миграция клеток из крови в воспалительный очаг обеспечивается хемотаксическими факторами, продуцируемыми клетками воспалительного инфильтрата, за счет чего очаг воспаления не только поддерживается, но и усугубляется. Следовательно, необходимо как можно более рано начинать противовоспалительное лечение при обострении атопического дерматита.

Возможны три схемы действий при рецидиве.

Схема выбора: для быстрого и эффективного купирования обострений предпочтительно использование активных наружных противовоспалительных препаратов – топических стероидов.

Вторая, альтернативная схема: при обострении следует немедленно начинать лечение наружным глюкокортикостероидом, а затем после стихания проявления – ТИК.

Третья, альтернативная схема: при умеренных проявлениях можно рассмотреть изолированное использование ТИК, но необходимо учитывать более медленное действие и возможность развития эритемы и зуды в первые сутки, но при слабом эффекте осуществляется быстрый переход на тГКС.

Ключевые положения.

• Новые классы иммуносупрессоров показывают высокую эффективность при удовлетворительной безопасности.

• Дупилумаб и ингибиторы JAK обеспечивают высокий уровень контроля заболевания, значительное снижение тяжести и улучшение качества жизни по сравнению с классическими цитостатиками.

• Препаратом выбора для системной терапии с 6 мес. является дупилумаб.

• Дупилумаб проявляет положительные эффекты в отношении T2-зависимых коморбидных заболеваний – бронхиальной астмы, эозинофильного эзофагита, потенциально аллергического ринита и пищевой аллергии.

• Использование у детей других моноклональных антител при АД, кроме дупилумаба (анти-IgE, анти-IL5) в настоящее время не рекомендуется. В стадии клинических исследований анти-TSLP, анти-IL13.

• Ингибиторы JAK-киназ – новый класс препаратов, перспективный для пациентов более старшего возраста при смешанных клинических вариантах атопического дерматита. Ингибирование воспаления, связанного с различными цитокинами (IL4, 13, 10, 17 и др.), делает обоснованным использование JAK-ингибиторов при аутоиммунных формах дерматита, изолированных или в сочетании с псориазом, витилиго, узловатой почесухой и пр.

• JAK-ингибиторы имеют побочные эффекты в виде цитопений, увеличения доли инфекций и акнеподобных высыпаний и разрешены с 12 лет.

• Оральные стероиды целесообразно назначать при тяжелом дерматите короткими курсами для индукции ремиссии и для терапии особых групп пациентов, когда невозможно лечение другими группами препаратов.

• Побочные эффекты при использовании циклоспорина, метотрексата, азатиоприна более выражены по сравнению с биологической терапией и JAK-ингибиторами. В РФ они применяются off-label.