Клиническая фармакология кардиовазотропных средств
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Дагестанский государственный медицинский университет»
М.Г. Атаев Н.Б. Ханмурзаева С.Б. Ханмурзаева М.Г. Абакаров
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КАРДИОВАЗОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
Учебное пособие
Махачкала, 2024
УДК 615.221 (075.8)
ББК 54.101
А-92
Рецензенты:
О.А. Махачев – заведующий кафедрой кардиологии и сердечнососудистой хирургии ФПК и ППС с лабораторией хирургической техники ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, д.м.н., профессор;
Д.А. Шихнебиев – заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России, д.м.н., профессор.
Атаев М.Г.
А-92 Клиническая фармакология кардиовазотропных средств: учебное пособие / М.Г. Атаев, Н.Б. Ханмурзаева, С.Б. Ханмурзаева, М.Г. Абакаров; Дагестанский государственный медицинский университет – Махачкала: Издательство АЛЕФ, 2024. – 114 с.
ISBN 978-5-00212-758-0
В пособии подробно освещены вопросы применения лекарственных средств, влияющих на функции сердца и сосудов. Книга является путеводителем по сложному лабиринту тех клинических ситуаций в кардиологии, где может потребоваться лекарственное вмешательство. Приведены показания эфферентной и безопасной терапии при различных заболеваниях сердца и сосудов и дано патогенетическое обоснование фармакотерапии.
Пособие предназначено как для ординаторов, специалистов по кардиологии, терапии, так и врачей других специальностей.
Учебное пособие рассмотрено на заседании ЦКМС ФГБОУ ВО ДГМУ МЗ РФ и рекомендовано к применению в учебном
процессе (протокол № 5 от 12.12.2024 г.)
ISBN 978-5-00212-758-0
© Атаев М.Г., Ханмурзаева Н.Б., Ханмурзаева С.Б., Абакаров М.Г., 2024
© Издательство АЛЕФ, 2024
Содержание
Список сокращений ............................................................................................. 4
Кардиотонические средства ................................................................................ 6
Антагонисты альдостерона ................................................................................ 11
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) ....................... 12
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) ................................................. 14
Ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы (АРНИ) .............. 15
Бета-блокаторы .................................................................................................. 16
Дигоксин ............................................................................................................. 17
Диуретики ........................................................................................................... 19
Ингибиторы синусового узла ............................................................................ 21
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (ИНГК-2) ............... 22
Тесты для самоконтроля .................................................................................... 24
Антиаритмические средства .............................................................................. 30
Антиаритмические препараты Класс I .............................................................. 40
Антиаритмические препараты Класс Ia ............................................................ 41
Антиаритмические препараты Класс Ib ............................................................ 42
Антиаритмические препараты Класс Ic ............................................................ 42
Антиаритмические препараты Класс II ............................................................ 42
Антиаритмические препараты Rласс III ........................................................... 43
Антиаритмические препараты Класс IV ........................................................... 43
Средства, применяемые при блокадах проводящей системы сердца ............. 54
Тесты для самоконтроля .................................................................................... 56
Антиангинальные средства ............................................................................... 64
Бета-блокаторы .................................................................................................. 77
Нитраты .............................................................................................................. 78
Антитромбоцитарные средства ......................................................................... 79
Фибринолитики .................................................................................................. 81
Тесты для самоконтроля .................................................................................... 83
Гипотензивные средства (антигипертензивные средства) .............................. 92 Препараты, влияющие на адренергические рецепторы, при артериальной
гипертензии ........................................................................................................ 96 Ингибиторы АПФ для лечения гипертензии .................................................... 97 Блокаторы рецепторов ангиотензина II для лечения артериальной
гипертензии ........................................................................................................ 98
Бета-блокаторы для лечени артериальной гипертензии .................................. 99
Блокаторы кальциевых каналов для лечения артериальной гипертензии .... 100
Диуретики для лечения артериальной гипертензии....................................... 101
Тесты для самоконтроля .................................................................................. 102
Список рекомендуемой литературы ............................................................... 108
Список сокращений
АВ – атриовентрикулярный
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АКШ – аортокоронарное шунтирование
АНА – антинуклеарные антитела
АПФ – ангитензинпревращающий фермент
БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II
в/в – внутривенно
ЖТ – желудочковая тахикардия
ЖЭ – желудочковая экстраситстола
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИКД – имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
ИМ – инфаркт миокарда
ИМбST – инфаркт миокарда без подъема сегмента ST
ИМпST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
ИМТ – индекс массы тела
ИНГК-2 (SGLT2) – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа
ИРАН – ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина
ЛЖ – левый желудочек
ЛП – лекарственное покрытие
МНО – международное нормализованное отношение
НЖТ – наджелудочковая тахикардия
НЖЭ – наджелудочковая экстрасистола
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
ОКС – острый коронарный синдром
ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление
ОЦК – объём циркулирующей крови
ПЖ – правый желудочек
ПНУП – предсердный натрийуретический пептид
ПЭС – предсердная экстрастистола
РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации
СА – синоатриальный
СВ – сердечный выброс
СНСнФВ – сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса
СНсФВ – сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выбро-
са
СНусФВ – сердечная недостаточность с умеренно сниженной фракцией выброса
ТП – трепетание предсердий
ТТС – трансдермальная терапевтическая система
ФВ – фракция выброса
ФЖ – фибрилляция желудочков
ФК – функциональный класс
ФП – фибрилляция предсердий
Х-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство
CrCl – клиренс креатинина
GFR – уровень клубочковой фильтрации
GI – желудочно-кишечный
QTк – корригированный интервал QT
Кардиотонические средства
Сердечная недостаточность (СН) – синдром снижения сократимости желудочков сердца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию отека легких, одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая недостаточность – к периферическим гидростатическим отекам и асциту. Лечение включает обучение пациентов, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-блокаторы, антагонисты альдостерона, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, ингибиторы неприлизина, ингибиторы синусового узла, специализированные имплантируемые кардиостимуляторы/дефибрилляторы и другие устройства, а также коррекцию причины СН.
Лечение сердечной недостаточности
•
Ограничение приема натрия и образ жизни
•
Лечение причины заболевания
•
Медикаментозная терапия
•
Устройства (например, имплантируемый кардиовертердефибриллятор (ИКД), ресинхронизирующая терапия, механическая поддержка кровообращения)
•
Иногда трансплантация сердца
•
Мультидисциплинарный подход к терапии
Экстренная госпитализация показана пациентам с острой СН или больным с ухудшением течения СН, связанной с определенными причинами (например, острым инфарктом миокарда, предсердной фибрилляцией с быстрым желудочковым ритмом, тяже-
лой артериальной гипертензией, острой клапанной регургитацией), так же пациентам с отеком легких, тяжелыми проявлениями СН, выявленной впервые или устойчивой к амбулаторному лечению. Больные с умеренными обострениями ранее диагностированной СН могут лечиться дома.
Главная цель состоит в том, чтобы диагностировать и ликвидировать или лечить патологический процесс, приведший к СН.
Лечение предполагает изменения характера питания и образа жизни, лекарственную терапию, использование устройств и иногда чрескожное коронарное вмешательство или хирургические методы.
Лечение подбирают с учетом причины, симптомов и реакции на препараты, включая неблагоприятные эффекты. В настоящее время существует несколько основанных на фактических данных методов лечения хронической СН со сниженной фракцией выброса (СНСнФВ). Для хронических СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) и СН с умеренно сниженной фракцией выброса (СНусФВ), синдрома острой СН и правожелудочковой недостаточности существует меньше доказательных методов лечения. Лечебная тактика
Общие меры, такие как обучение пациента и членов его семьи, рекомендации по диете и образу жизни являются важными моментами в терапии всех больных с сердечной недостаточностью.
•
Обучение
•
Ограничение потребления натрия
•
Контроль веса и физическая активность
•
Коррекция сопутствующих заболеваний
Ограничение натрия, поступающего с пищей, помогает уменьшить задержку жидкости. Все больные не должны подсаливать пищу во время приготовления и за столом, а также избегать соленых пищевых продуктов. Самые тяжелые больные должны ограничить поступление натрия (< 2 г в день) путем потребления только пищевых продуктов с низким его содержанием.
Ежедневный мониторинг утреннего веса помогает выявить задержку натрия и воды в ранние сроки. Если масса увеличилась более чем на 2 кг в течение 2–3 дней, больные могут сами скорректировать дозу диуретика, однако, если увеличение массы тела продолжается или присоединяются другие симптомы, им необходимо обратиться за медицинской помощью.
Внимательное наблюдение за пациентом, особенно мониторинг соблюдения режима приема лекарств, учет частоты внеплановых посещений врача или вызовов скорой помощи и госпитализаций, помогает определить момент, когда необходимо медицинское вмешательство. Специализированные медсестры очень важны для обучения больных, наблюдения и регулирования дозы лекарственных препаратов согласно существующим протоколам.
Пациенты с атеросклерозом или сахарным диабетом должны строго следовать соответствующей диете. Ожирение может быть причиной СН и всегда ухудшает ее симптомы; пациенты должны стремиться достигнуть индекса массы тела (ИМТ) ≤ 30 кг/м2 (идеально 21–25 кг/м2).
Поощряется регулярная легкая физическая активность (например, ходьба) в соответствии со степенью тяжести. Физическая активность предотвращает ухудшение состояния скелетных мышц, которое снижает функциональный статус, однако она не оказывает влияния на улучшение выживаемости или уменьшение числа госпитализаций. При декомпенсациях необходимо соблюдение физического покоя. Реабилитация сердечно-сосудистой системы с помощью формальных упражнений полезна при хронической СНСнФВ и, вероятно, полезна для пациентов с СНСФВ.
Для пациентов необходимо проведение ежегодной вакцинации против гриппа, поскольку это заболевание может спровоцировать обострение СН, особенно у госпитализированных или пожилых пациентов. Пациенты должны быть вакцинированы против SARS-CoV-2.
При успешном лечении таких причин, как артериальная гипертензия, стойкая тахиаритмия, тяжелая анемия, гемохроматоз, неконтролируемый сахарный диабет, тиреотоксикоз, бери-бери, хронический алкоголизм, или токсоплазмоз, то состояние пациентов может значительно улучшиться. Значительная миокардиальная ишемия должна подвергаться агрессивной терапии, лечение может включать реваскуляризацию с помощью чрескожного коронарного вмешательства или аорто-коронарного шунтирования. Новая терапия амилоидоза позволила значительно улучшить прогноз для многих пациентов.
Персистирующая сердечная недостаточность
После проведенного лечения симптомы СН могут сохраняться. Причины включают:
•
Сохранение основного заболевания (например, артериальной гипертензии, ишемии/инфаркта, заболеваний клапанов), несмотря на лечение
•
Субоптимальная терапия сердечной недостаточности
•
Несоблюдение режима лечения
•
Избыточное потребление пищевой соды или алкоголя с пищей
•
Наличие невыявленного заболевания щитовидной железы, анемии или аритмии (например, фибрилляция предсердий с быстрым откликом желудочков, неустойчивая желудочковая тахикардия).
Кроме того, препараты, используемые для лечения других заболеваний, могут нежелательным образом взаимодействовать с препаратами, применяемыми для лечения СН. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), тиазолидиндионы (например, пиоглитазон), используемые для лечения сахарного диабета, дигидропиридиновые и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов короткого действия могут ухудшать течение СН и их следует избегать, кроме тех случаев, когда им нет альтернативы. Пациенты, которые вынуждены принимать такие лекарства, требуют более тщательного контроля.
Препараты для лечения сердечной недостаточности СН – это синдром желудочковой дисфункции.
Медикаментозное лечение СН включает облегчение симптомов с помощью
•
•
•
Медикаментозное лечение для долгосрочного ведения пациентов и улучшения их выживаемости включает
•
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
•
•
•
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)
•
Ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (ИРАН)
•
глюкозного котранспортера 2 типа
•
Все пациенты должны получить четкую и подробную информацию касательно своих препаратов, в том числе:
•
Важность своевременного обновления рецептов
•
Важность строгого следования лечению
•
Как распознать побочные эффекты
•
Когда следует обращаться к врачу.
Выбор препаратов для лечения сердечной недостаточности
Выбор препарата зависит от типа СН и индивидуальных характеристик пациента. Наиболее распространенная классификация СН, используемая в настоящее время:
•
Сердечная недостаточность с уменьшенной фракцией выброса
("систолическая СН"),
•
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса
(«диастолическая СН»),
•
Сердечная недостаточность с умеренно сниженной фракцией
.
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (СНСнФВ)
Стандарт лечения СНСнФВ включает в себя следующие четыре класса лекарственных средств:
•
Бета-блокаторы,
•
Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (как правило, ИРАН, хотя ингибитор АПФ или БРА также могут использоваться, если ИРАН не переносится),
•
Антагонисты альдостерона,
•
ИНГК-2 (SGLT2).
Эти четыре класса препаратов были изучены и показали свою эффективность при долгосрочном лечении СНснФВ. Медикаменты обычно подбираются до максимально переносимых доз. Пациентам, как правило, назначают препараты из каждого класса. Поскольку пациенты могут уже принимать один из этих классов препаратов до развития сердечной недостаточности, порядок начала терапии и скорость повышения дозы обычно зависят от пациента.
Добавление ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ИНГК-2), либо дапаглифлозина, либо эмпаглифлозина, к стандартному лечению пациентов с повышенным уровнем натрийуретического пептида снижало у них уровень заболеваемости и смертности. Благоприятный эффект был одинаковым как для пациентов с наличием диабета, так и без него.
Другие методы лечения используются в зависимости от индивидуальных особенностей пациента (например, ингибиторы синусового узла для снижения частоты сердечных сокращений, если пациенты не в состоянии переносить бета-блокаторы).
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНСФВ)
Менее изучены препараты для лечения СНСФВ. Тем не менее, ингибиторы АПФ, БРА или антагонисты альдостерона (антагонисты минералокортикоидных рецепторов) часто используются для лечения СНсФВ и/или сопутствующих заболеваний (таких как гипертензия и почечная дисфункция), улучшение выживаемости не было продемонстрировано в клинических испытаниях и, следовательно, не считается стандартом лечения.
ARNIs (ингибиторы рецепторов ангиотензина/неприлизина (ИРАН) могут уменьшить количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, но не улучшают другие результаты.
В недавнем клиническом исследовании было показано, что добавление ингибитора ИНГК-2 эмпаглифлозина к обычной терапии уменьшило смертность и госпитализацию по поводу СНСФВ.
Бета-блокаторы следует использовать только при наличии других показаний (например, для контроля частоты сердечных сокращений во время фибрилляции предсердий, при стенокардии, после инфаркта миокарда). У пациентов с тяжелой СНсФВ (в отличие от СНснФВ) снижение частоты сердечных сокращений (например, с помощью бета-блокатора) может усугубить симптомы, поскольку они имеют относительно фиксированный ударный объем в связи с тяжелой диастолической дисфункцией. У таких пациентов сердечный выброс (СВ) зависит от частоты сердечных сокращений, поэтому снижение частоты сердечных сокращений может снизить СВ в состоянии покоя и/или при нагрузке.
У больных с дилятационной, рестриктивной или гипертрофической кардиомиопатией дигоксин неэффективен и может даже нанести вред. Кроме того, сосудорасширяющая терапия также может плохо переноситься и не продемонстрировала преимуществ у этих пациентов.
Сердечная недостаточность с умеренно сниженной фракцией выброса (СНусФВ)
При СНусФВ может быть определенная польза от препаратов ИРАН, хотя такая вероятность требует подтверждения.
Больные СН с промежуточной ФВ также получают пользу от добавления к стандартному лечению ингибитора ИНГК-2, такого как эмпаглифлозин.
Группы препаратов для лечения сердечной недостаточности
Антагонисты альдостерона
Поскольку альдостерон может синтезироваться независимо от РААС, его негативные эффекты не ликвидируются полностью даже при максимальных дозах ингибиторов АПФ и БРА II. Таким образом, антагонисты альдостерона (антагонисты минералокортикоидных рецепторов) являются часто используемыми препаратами, особенно у пациентов с умеренно и значительно выраженными симптомами или признаками СН.
Обычно используются спиронолактон 25–50 мг перорально 1 раз в день и эплеренон 25–100 мг перорально 1 раз в день (не вызывает гинекомастию у мужчин). Антагонисты альдостерона могут снизить смертность, в том числе случа и внезапной смерти у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 30% и хронической СН или острой СН, осложненной острым инфарктом миокарда.
Следует прекратить прием пищевых добавок с калием. Уровни сывороточного калия и креатинина следует контролировать каждые
1–2 недели в течение первых 4–6 недель приема препарата и после изменения дозы. Дозу снижают, если концентрация калия составляет 5,0–5,5 мЭкв/л (5,5 ммоль/л); прием препарата прекращают при концентрации калия > 5,5 мЭкв/л (5,5 ммоль/л), если содержание креатинина более 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) или если появляются изменения данных ЭКГ, характерные для гиперкалиемии. Антагонисты альдостерона обычно не назначают пациентам, получающим одновременно ингибиторы АПФ и БРА, поскольку увеличивается риск гиперкалиемии и почечной дисфункции.
У пациентов с СНСнФВ антагонист альдостерона плюс либо ингибитор АПФ, либо БРА являются предпочтительным по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и БРА.
У пациентов с СНСФВ спиронолактон снижает частоту госпитализаций, связанных с СН, и, вероятно, снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, антагонисты альдостерона следует использовать у пациентов с СНСФВ, особенно если у них наблюдается перегрузка объемом и/или в анамнезе была госпитализация по поводу СН. Использование петлевых диуретиков можно свести к минимуму с целью адаптации для применения антагонистов альдостерона.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Всем больным с ХСНснФВ при отсутствии противопоказаний (содержание креатинина в плазме крови > 250 мкмоль/л [> 2,8 мг/дл], двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии единственной почки или отек Квинке из-за приема ингибиторов АПФ в анамнезе) следует назначить ингибиторы АПФ.
Ингибиторы АПФ уменьшают синтез ангиотензина II и распад брадикинина – медиаторов, влияющих на симпатическую нервную систему, функции эндотелия, сосудистый тонус и функционирование миокарда. Гемодинамические эффекты включают:
•
Расширение артерий и вен,
•
Устойчивое снижение давления наполнения ЛЖ во время покоя и нагрузки,
•
Снижение системного сосудистого сопротивления,
•
Благоприятное влияние на ремоделирование желудочков.
Ингибиторы АПФ увеличивают продолжительность жизни и уменьшают количество госпитализаций при СН. У больных с атеросклерозом и сосудистой патологией эти препараты могут уменьшить риск развития инфаркта миокарда и инсульта. У больных сахарным диабетом они отдаляют развитие нефропатии. Таким образом, ингибиторы АПФ можно назначать больным с диастолической дисфункцией в сочетании с любым из этих заболеваний.
Обычно начальная доза должна быть низкой (обычно от одной четвертой до половины целевой дозы в зависимости от артериального давления и функции почек); доза постепенно увеличивается на протяжении 8 недель, в зависимости от переносимости, а затем прием продолжают бессрочно. Обычные целевые дозы типичных препаратов включают эналаприл от 10 до 20 мг два раза в день, лизиноприл от 20 до 30 мг один раз в день и рамиприл 5 мг два раза в день; имеется много других.
Если пациент плохо переносит гипотензивный эффект препарата (чаще отмечаемый у пациентов с гипонатриемией или уменьшением ОЦК), его можно минимизировать избирательным назначением препаратов, снижающих артериальное давление, или снижением дозы сопутствующих диуретиков, или использованием ингибитора АПФ пролонгированного действия (например, периндоприла), или путем приема дозы перед сном. Ингибиторы АПФ часто вызывают небольшую или умеренную обратимую почечную дисфункцию из-за расширения эфферентных артериол клубочков. Начальное повышение содержания креатинина на 20–30% не считается показанием к отмене лекарственного препарата, однако требует тщательного контроля, более медленного увеличения дозы, снижения дозы диуретиков или отказ от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Задержка калия (гиперкалиемия) может происходить из-за блокады альдостерона, особенно у больных, дополнительно получающих препараты калия. Кашель возникает у 5–15% больных, вероятно, вследствие накопления брадикинина, однако необходимо помнить и о других возможных причинах кашля. Иногда появляются высыпания или дисгевзия (расстройство вкуса). Ангионевротический
отек развивается редко, но может угрожать жизни; его считают противопоказанием к назначению ингибиторов АПФ. В качестве альтернативы можно использовать блокаторы рецепторов ангиотензина II, однако иногда сообщают о перекрестной реактивности. Обе группы препаратов противопоказаны при беременности.
До назначения ингибиторов АПФ необходимо исследование электролитного состава плазмы крови и функций почек, затем через 1 месяц после начала лечения и далее после каждого значительного увеличения дозы или изменения клинического состояния больного. Если в связи с острым заболеванием развиваются дегидратация или неудовлетворительная функция почек, может стать необходимым снизить дозу ингибитора АПФ или временно прекратить применение препарата.
При СНСВФ рандомизированное контролируемое исследование ингибитора АПФ периндоприла продемонстрировало улучшение физической активности. Он не улучшал выживаемость, хотя в этом исследовании наблюдался высокий уровень перехода от плацебо к ингибитору АПФ. Учитывая очень высокую распространенность гипертензии при СНСФВ, у этих пациентов целесообразно использовать ингибитор АПФ для контроля гипертензии, поскольку эти препараты могут оказывать вторичное положительное влияние на способность к физической нагрузке у таких пациентов.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)
Эти препараты не превосходят явно ингибиторы АПФ, но с меньшей вероятностью вызывают кашель и ангиоэдему; их можно применять, когда эти побочные эффекты являются противопоказанием для применения ингибитора АПФ.
При хронической СНСнФВ ингибиторы АПФ и БРА, вероятно, имеют одинаковую эффективность. Обычные целевые дозы при приеме внутрь для валсартана – 160 мг 2 раза в день, кандесартана – 32 мг 1 раз в день, лозартана – 50–100 мг 1 раз в день. Стартовые дозы, корректировка дозы в сторону увеличения и контроль при приеме БРА-II и ингибиторов АПФ сходны. Подобно ингибиторам АПФ, БРА могут вызывать обратимую почечную дисфункцию, и на время острого дегидратирующего заболевания может быть необходимым снизить дозу или временно прекратить прием препарата.
Добавление БРА к схеме терапии ингибитором АПФ, бетаблокатором и антагонистом альдостерона вряд ли будет полезным, и его следует избегать с учетом риска гиперкалиемии. Если у пациента, который принимает ингибитор АПФ или БРА, все еще сохраняются симптомы, следует начать прием антагониста альдостерона и/или ингибитора рецепторов ангиотензина/неприлизина (ИРАН).
В случае СНСФВ крупное рандомизированное контролируемое исследование кандесартана показало снижение числа госпитализаций, связанных с рецидивами СН; однако госпитализация была второстепенным критерием оценки. В другом испытании ирбесартан не был связан с каким-либо улучшением результатов при СНСФВ. Следовательно, БРА следует использовать при СНСФВ только в том случае, если они уже используются для лечения гипертензии, диабетической болезни почек или микроальбуминурии.
БРА противопоказаны при беременности.
Ингибиторы рецепторов агиот
ензина и неприлизина
ИРАН являются новыми комбинированными препаратами для лечения сердечной недостаточности. Они включают в себя БРА и новый класс лекарственных средств, ингибиторы неприлизина (например, сакубитрил). Неприлизин является ферментом, участвующим в распаде вазоактивных веществ, таких как мозговой (В-тип) натрийуретический пептид (МНУП) и другие пептиды. За счет ингибирования расщепления МНУП и других полезных вазоактивных пептидов эти препараты снижают артериальное давление, снижают постнагрузку и усиливают натрийурез. Поскольку ингибиторы неприлизина увеличивают уровни МНУП, для диагностики и лечения СН вместо этого следует использовать уровни N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (которые не повышаются под действием препарата).
Есть 3 вида содержания активного вещества в комбинации сакубитрил/валсартан: 24/26 мг, 49/51 мг и 97/103 мг, всех их принимают перорально 2 раза в день. Начальная доза составляет 49/51 мг перорально 2 раза в день для пациентов, ранее принимавших ингибитор АПФ или БРА, и 24/26 мг для пациентов, ранее принимавших низкую дозу ингибитора АПФ или БРА (например, ≤ 10 мг эналаприла в день) или для тех пациентов, которые не принимали ингибитор АПФ/БРА или имеют низкое/пограничное артериальное давление. Прием ингибиторов АПФ необходимо прекратить за 36 часов до начала приема сакубитрила/валсартана. Пациенты, ранее принимавшие БАР, могут просто перейти на сакубитрил/валсартан без периода вымывания.
Осложнения, связанные с использованием ИРАН, включают гипотензию, гиперкалиемию, почечную недостаточность и ангионевротический отек. Сакубитрил сочетают с валсартаном (БРА) в связи с повышенным риском ангионевротического отека при применении только сакубитрила или его комбинации с ингибитором АПФ. По этой причине комбинированная терапия ингибитором АПФ/ИРАН абсолютно противопоказана.
При СНсФВ 2-я фаза испытания показала, что ИРАН сакубитрил/валсартан снижал уровни N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида на 12 неделе и уменьшал объем левого предсердия на 36 неделе. В исследовании сердечной недостаточности PARAGON в стабильной популяции пациентов с СНсФВ было продемонстрировано незначительное снижение уровней смертности и госпитализации.
Бета-блокаторы
У пациентов с СНСнФВ бета-блокаторы, если они не противопоказаны по иным причинам (в связи с астмой, атриовентрикулярной блокадой 2 или 3 степени или выраженой непереносимостью ранее), являются ключевыми для лечения, а также важным дополнением к ингибиторам АПФ у таких пациентов. При СНСнФВ терапию бетаблокаторами лучше всего начинать при отсутствии признаков застоя в легких. Специфические бета-блокаторы, такие как карведилол и метопролола сукцинат (то есть метопролол длительного действия), улучшают фракцию выброса левого желудочка, выживаемость и другие основные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с хронической СНСнФВ, в том числе с выраженными симптомами.
У пациентов с СНСФВ, бета-блокаторы не показали явных преимуществ в клинических испытаниях. Тем не менее, данные крупных регистров позволяют предположить, что использование бетаблокаторов связано с улучшением результатов при СНсФВ, несмотря на относительно высокую распространенность хронотропной некомпетентности (т.е., невозможности поднять ЧСС в ответ на повышенную потребность в физической нагрузке) при СНсФВ. Все основные руководства по сердечной недостаточности рекомендуют в качестве терапии первой линии бета-блокаторы для состояний, при которых показан контроль желудочкового ритма (т.е., контроль желудочкового ритма при мерцательной аритмии).
Стартовая доза должна быть низкой (от 1/8 до 1/4 целевой суточной дозы), с постепенным увеличением в течение более, чем 8 недель (по переносимости). Острый отрицательный инотропный эффект бета-блокады может первоначально привести к ухудшению функции сердца и задержке жидкости. В таких случаях может потребоваться временное увеличение дозы диуретиков и замедление титрации дозы бета-блокаторов. Обычно целевые дозы при приеме внутрь для карведилола составляют 25 мг 2 раза в день (50 мг 2 раза в день – больным с массой тела более 85 кг), для бисопролола – 10 мг 1 раз в день, для метопролола (метопролола сукцинат CR/XL) – 50–75 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день. Карведилол, неселективный бетаблокатор третьего поколения, также является сосудорасширяющим средством с эффектами антиоксиданта и альфа-блокатора. Некоторые бета-блокаторы (например, буциндолол, ксамотерол) оказались неэффективными и могут нанести вред.
При тяжелой острой декомпенсации не следует начинать прием бета-блокаторов до тех пор, пока состояние пациентов не стабилизируется и не будет никаких признаков задержки жидкости. Для пациентов с СНСнФВ с острым приступом СН, которые уже принимают бета-блокатор, не следует уменьшать дозу или прекращать прием препарата кроме случаев, когда это является абсолютно необходимым. Часто у пациентов с острым приступом СН дозу бета-блокатора можно не менять, если временно увеличить дозу диуретика.
При СНСнФВ после начала лечения происходит уменьшение частоты сердечных сокращений и потребности миокарда в кислороде, а ударный объем и давление наполнения остаются прежними. При более низкой частоте сердечных сокращений улучшается диастолическая функция. Наполнение желудочков нормализуется (увеличивается в раннюю диастолу). Улучшение функции миокарда можно увидеть у некоторых пациентов уже через 6-12 месяцев, однако иногда и через более длительное время; фракция выброса (ФВ) и сердечный выброс (СВ) увеличиваются, а давление наполнения ЛЖ снижается. Толерантность к физической нагрузке возрастает.
Дигоксин
Дигоксин ингибирует натрий-калиевый насос (Na-К-АТФазу). В результате он вызывает слабую положительную инотропию, уменьшает симпатическую активность, блокирует атриовентрикулярный узел (замедляя желудочковый ритм при мерцательной аритмии или удлиняя интервал PR при синусовом ритме), уменьшает вазоконстрикцию и улучшает почечный кровоток. Дигоксин выводится почками, у больных с нормальными функциями почек его период полувыведения составляет 36–40 часов.
Дигоксин не обладает доказанным положительным влиянием на продолжительность жизни, но при использовании с мочегонными средствами и ингибиторами АПФ может способствовать уменьшению клинических проявлений и вероятности госпитализации у пациентов с
СНСнФВ. Однако для лечения СНСнФВ использование дигоксина показано только пациентам с выраженными симптомами, несмотря на оптимальное лечение другими лекарственными средствами, снижающими смертность. Дигоксин не следует использовать при СНСФВ кроме случаев, когда его используют для контроля частоты сердечных сокращений при сопутствующей фибрилляции предсердий или для усиления функции ПЖ у пациентов с правожелудочковой недостаточностью. Дигоксин наиболее эффективен у больных с большим конечно-диастолическим объемом ЛЖ и третьем тоном сердца (S3). Резкая отмена дигоксина может увеличить количество госпитализаций и усугубить проявления СН.
Состояние полной дигитализации у пациентов с нормальной функцией почек при применении дигоксина в дозе 0,125-0,25 мг перорально раз в день в зависимости от возраста, пола и размера тела, достигается примерно через 1 неделю (5 периодов полураспада). Более быстрой дигитализации можно достичь с помощью 0,5 мг дигоксина внутривенно в течение 15 минут, а затем по 0,25 мг внутривенно через 8 и 16 часов или 0,5 мг перорально, а затем по 0,25 мг перорально через 8, 16 и 24 часа. Схемы назначения лекарств сильно различаются, а предпочтительной является минимальная остаточная концентрация (через 8–12 часов после введения дозы) дигоксина 0,8–1,2 нг/мл (1–1,5 нмоль/л).
Таким образом, простое введение дигоксина в дозе 0,125 мг перорально один раз в день (у пациентов с нормальной функцией почек) или дигоксина в дозе 0,125 мг перорально каждый понедельник, среду и пятницу (у пациентов с нарушением функции почек) является достаточным для пациентов с СН.
Токсические эффекты дигоксина проявляются беспокойством, особенно у больных с нарушением функций почек и, возможно, у женщин. Этим пациентам может быть необходима более низкая пероральная доза, также как и пожилым пациентам, пациентам с низкой мышечной массой тела и пациентам, которые также принимают амиодарон. Дигоксин имеет узкое терапевтическое окно. Самые тяжелые токсические эффекты – угрожающие жизни аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, полная атриовентрикулярная блокада). Двунаправленная желудочковая тахикардия, непароксизмальная узловая тахикардия в сочетании с фибрилляцией предсердий и гиперкалиемия – серьезные признаки токсических эффектов наперстянки. Возможны также тошнота, рвота, анорексия, диарея, спутанность сознания, амблиопия и (редко) ксерофтальмия. При гипокалиемии или гипомагниемии (часто возникающей из-за назначения диуретиков) более низкие дозы могут вызвать токсические проявления. У пациентов, принимающих диуретики и дигоксин, необходимо контролировать уровни электролитов, с целью возможного предотвращения электролитных нарушений; могут быть полезными калийсберегающие диуретики.
При возникновении токсичности дигоксина, прием препарата следует прекратить; электролитные нарушения необходимо коррегировать (в/в, если нарушения тяжелые и токсичность острая). Больных с тяжелыми симптомами интоксикации госпитализируют в отделение для наблюдения и, при наличии аритмий или если передозировка сопровождается концентрацией калия в сыворотке крови > 5 мг-Экв/л (> 5,5 ммоль/л), назначают Fab (фрагменты овечьих антител к дигоксину). DigFab также эффективен при гликозидной интоксикации при передозировке растительных гликозидов. Дозу подбирают в зависимости от плазменной концентрации дигоксина или общей принятой внутрь дозы. Желудочковые аритмии лечат лидокаином или фенитоином. Атриовентрикулярная блокада с медленным желудочковым ритмом может потребовать постановки временного кардиостимулятора. Изопротеренол противопоказан, потому что увеличивает риск желудочковой аритмии.
Диуретики
Диуретики назначают всем пациентам с СН (независимо от базовой фракции выброса), у которых наблюдается или наблюдалась ранее перегрузка объемом; доза корректируется до самой низкой, при которой стабилизируется вес и разрешаются симптомы.
Петлевые диуретики должны первоначально использоваться для контроля перегрузки объемом, но их дозу необходимо уменьшить, когда это возможно, в пользу антагонистов альдостерона.
Часто используемые петлевые диуретики включают фуросемид, буметанид и торасемид. Начальная доза этих препаратов зависит от того, получал ли пациент петлевые диуретики ранее. Обычные начальные дозы: фуросемид от 20 до 40 мг перорально один или два раза в день, буметанид от 0,5 до 1,0 мг перорального один раз в день и торасемид от 10 до 20 мг перорального один раз в день. Если необходимо, петлевые диуретики можно титровать до уровня доз у фуросемида – 120 мг перорально 2 раза в сутки, у буметанида – 2 мг перорально 2 раза в сутки и торасемида по 40 мг перорального 2 раза в сутки на основании ответа почек на терапию и почечной функции. Буметанид и торасемид имеют лучшую биодоступность, чем фуросемид. Если пациентов переводят с одного петлевого диуретика на другой, его следует назначать в эквивалентных дозах. Фуросемид в дозе 40 мг эквивалентен 1 мг буметанида и оба препарата эквивалентны 20 мг торасемида.
В рефрактерных случаях для аддитивного эффекта можно применять петлевые диуретики в/в или метолазон от 2,5 до 10 мг перорально. Внутривенная инфузия фуросемида (5–10 мг/час) или других петлевых диуретиков может быть целесообразной у некоторых пациентов с тяжелыми отеками. Болюсную дозу петлевого диуретика следует назначать перед началом в/в инфузии и перед каждым увеличением скорости инфузии.
Петлевые диуретики (особенно при использовании с тиазидами) способны вызвать гиповолемию с артериальной гипотензией, гипонатриемией, гипомагниемией и тяжелой гипокалиемией. Доза диуретика, назначаемая в острой ситуации, может постепенно уменьшаться; целью является наиболее низкая доза, которая поддерживает стабильный вес и контролирует симптоматику. При улучшении состояния пациента с СН можно прекратить прием диуретика, если другие препараты улучшают функцию сердца и облегчают симптомы СН. Использование избыточных доз диуретиков снижает СВ, нарушает функцию почек, вызывает гипокалиемию и увеличивает смертность. В начале лечения проводят ежедневный контроль электролитов сыворотки и функции почек (при назначении мочегонных средств внутривенно), впоследствии – по необходимости, в частности, после увеличения дозы.
Антагонист альдостерона – спиронолактон или эплеренон – нужно добавить пораньше с целью предотвращения потери калия при назначении высоких доз петлевых диуретиков. Может развиться гиперкалиемия, особенно при одновременном приеме ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II, таким образом, электролитный состав необходимо регулярно контролировать, особенно при состояниях, ведущих к дегидратации, способных привести к почечной дисфункции. Антагонисты альдостерона могут иметь практическое преимущество при хронической правожелудочковой недостаточности, при которой застойная гепатопатия приводит к повышению уровня альдостерона, так как снижается метаболизм альдостерона. Для снижения риска гиперкалиемии антагонисты альдостерона обычно следует назначать только пациентам с уровнем калия < 5,0 мЭкв/л (< 5,5 ммоль/л), креатинина сыворотки < 2,5 мг/дл (< 221 мкмоль/л), и СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2. Кроме того, следует отметить, что эквивалентная доза эплеренона в два раза выше, чем спиронолактона (т.е., 25 мг спиронолактона = 50 мг эплеренона).
Тиазидные диуретики обычно не используются отдельно, кроме случаев лечения гипертензии; однако тиазидный диуретик можно добавить к петлевому диуретику для дополнительного диуреза и для снижения дозы петлевого диуретика. Таким образом, можно использовать гидрохлоротиазид, метолазон и хлорталидон.
Некоторых (комплаентных) больных обучают увеличению дозы диуретиков амбулаторно, если происходит увеличение массы тела или появляются периферические отеки. Однако при сохранении повышенной массы тела эти больные должны срочно обратиться за медицинской помощью.
Антагонисты рецепторов вазопрессина (антидиуретический гормон) нечасто используются, хотя они могут быть полезны в случаях тяжелой рефрактерной гипонатриемии у пациентов с СН.
Ингибиторы синусового узла
Электрический импульс возникает при прохождении ионов калия и натрия через определенные мембранные каналы (f-каналы) клеток синусового узла (кардиостимулятора), расположенного в задней части правого предсердия. Этот поток иногда называют внутренним "забавным" потоком (If). Ингибирование такого тока удлиняет время, необходимое для достижения критической спонтанной деполяризации клеток водителя ритма, и, таким образом, снижает частоту сердечных сокращений.
Ивабрадин – это блокатор If каналов, который действует на синусный узел, замедляя частоту сердечных сокращений. Так как рецепторы присутствуют только в клетках-пейсмейкерах, эти препараты не оказывают других эффектов на миокард (т.е. они непосредственно не влияют на сократимость) и не являются эффективными для лечения пациентов с несинусовым ритмом. В настоящее время ивабрадин рекомендован для использования у пациентов с СНСнФВ, имеющих симптоматическую СН, нормальный синусовый ритм и частоту сердечных сокращений > 70 ударов в минуту, несмотря на медикаментозную терапию, назначенную в соответствии со стандартными рекомендациями (которая должна включать бета-блокаторы). Как правило, пациенты, которым может помочь применение ивабрадина, – это пациенты с симптомами СНСнФВ, соответсвующими II или классу III по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) и частотой сердечных сокращений > 70 ударов в минуту, которые получают целевую дозу бета-блокатора или не смогут переносить дальнейшее увеличение дозы бета-блокатора.
Начальная доза ивабрадина составляет от 2,5 до 5 мг перорально 2 раза в день с постепенным индивидуальным подбором дозы в течение 2х недель до достижения частоты сердечных сокращений 50–60 ударов/минуту; максимальная доза составляет 7,5 мг 2 раза в день.
В настоящее время ивабрадин является единственным препаратом этого класса.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (ИНГК-2)
Ингибиторы ИНГК-2 используются в лечении сахарного диабета для блокирования реабсорбции глюкозы, вызывая тем самым глюкозурию и снижение уровня глюкозы в плазме. Они также могут оказывать влияние на миокард и сосудистую сеть. Ранее было показано, что данные препараты предотвращали развитие СН у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Один из представителей этого класса, дапаглифлозин, при добавлении к стандартной терапии показал улучшение состояния и качества жизни, а также уменьшение количества госпитализаций и снижение уровня смертности у пациентов с ХСНСнФВ, имеющих повышенный уровень натрийуретического пептида. Улучшение показателей произошло одинаково как у пациентов с наличием сахарного диабета, так и без него. В недавнем клиническом исследовании было показано, что добавление ингибитора ИНГК-2 эмпаглифлозина к обычной терапии уменьшило количество госпитализаций и смертность у пациентов с СНСФВ, с или без диабета.
Дапаглифлозин и эмпаглифлозин может назначаться в дозе 10 мг перорально 1 раз в день. При лечении наблюдается умеренное (на 10–15%) не прогрессирующее снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), глюкозурия и небольшое снижение массы тела. Риски включают в себя развитие генитальной грибковой инфекции, а у пациентов с сахарным диабетом имеется очень маленький риск развития гипогликемии и диабетического кетоацидоза. Эти препараты, как правило, не показаны пациентам с сахарным диабетом I типа, низким артериальным давлением, низким рСКФ (<30 мл/мин/1,73 м2), или стремительно ухудшающейся функцией почек.
Использование других ингибиторов ИНГК-2 (канаглифлозина, эртуглифлозина) непосредственно при СН не изучалось, но вторичный анализ исследований их применения при сахарном диабете предполагает, что они также могут быть эффективны.
Отек легких – острая тяжелая левожелудочковая недостаточность с легочной венозной гипертензией и альвеолярным отеком. При отеке легких появляются выраженная одышка, потливость, хрипы и иногда пенистая мокрота, окрашенная кровью. Лечение проводят с помощью кислорода, в/в нитратов, диуретиков, а у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса иногда положительными инотропами, назначенными в/в, и вспомогательной ИВЛ (т.е., эндотрахеальной интубации с механической ИВЛ или двухфазной ИВЛ с положительным давлением в дыхательных путях).
Лечение отека легких
•
Лечение причины заболевания
•
Кислород
•
Диуретик внутривенно
•
Нитраты
•
Инотропы внутривенно
•
Вентиляционная поддержка
Первичное лечение включает в себя выявление причины; 100% кислород в кислородной маске с клапаном, пребывание в вертикальном (сидячем) положении; фуросемид 0,5–1,0 мг/кг внутривенно или путем непрерывной инфузии 5–10 мг/час; нитроглицерин 0,4 мг под язык каждые 5 минут, с последующим внутривенным капельным введением по 10–20 мкг/минуту с увеличением дозы на 10 мкг/минуту каждые 5 мин, при необходимости до максимальной дозы 300 мкг/минуту, если систолическое АД составляет > 100 мм рт. ст. Морфин в дозе 1-5 мг внутривенно один или два раза в сутки использовался в течение длительного времени для уменьшения беспокойства и облегчения дыхания, однако он все реже применяется с этой целью (за исключением паллиативного лечения) из-за выводов неэкспериментальных исследований о более низких результатах эффективности его использования. В случаях значительной гипоксии может помочь неинвазивная вентиляция с двухфазным положительным давлением в дыхательных путях (режим BiPAP). В случае задержки углекислого газа или заторможенности пациента необходимы интубация тра