Микробиом. То, что убивает, и то, что делает нас сильнее
© И. Стома, текст.
© А. Апаева, илл.
© ООО «Издательство АСТ»
Предисловие автора
Еще в 400 г. до н. э. Гиппократ отмечал, что «смерть начинается в кишечнике». Сегодня мы начинаем понимать всю глубину этой мысли, опираясь на недавно полученные знания о микробиоме. И действительно, не только смерть, но и жизнь, а также здоровье человека находятся во взаимосвязи с невероятным объемом микроорганизмов, сопровождающих нас на протяжении всего нашего пути…
Микробы составляют 70 % всей биологической массы на планете Земля!
Из всего этого гигантского объема биомассы микробов, только часть способна колонизировать и жить внутри и на поверхности человеческого тела. По сути, человеческий организм и микробы, проживающие в нем, формируют единое целое – то, что еще в середине ХХ века было названо суперорганизм. Количество микробов, проживающих в организме человека, в 10–100 раз превышает количество собственных клеток самого человека. Это 1015 (квадриллион, т. е. миллион миллиардов) бактерий в сравнении с «всего» 1013–1014 (10–100 триллионов) человеческих клеток. Суммарная биологическая масса этих бактерий внутри и на поверхностях тела человека колеблется в районе 1–1,5 кг.
Рис. 1
Подчеркнем, что кодирующая способность генов микробов внутри нашего тела превышает кодирующую способность нашего собственного генома. То есть внутри нас – гораздо более сложный компьютер, чем мы сами. Человек, кстати, совсем недавний обитатель планеты Земля. Да, человечество прирастает в среднем по одному проценту ежегодно в последние годы. Но ведь первые три миллиарда лет существования Земли ее обитателями были только микробы, и именно они формировали экологию и биологический слой этой планеты. Вспомним, что на поверхности юной Земли практические не было кислорода. Тогда бактерии, для которых кислород был губителен (анаэробы), более свободно проживали на Земле. И лишь появление фотосинтеза, а именно растений, продуцирующих кислород, привело к тому, что атмосфера этой планеты начала насыщаться кислородом. Из-за этого бактерии-анаэробы были вынуждены «спрятаться» от кислорода внутри более сложных многоклеточных организмов, то есть внутри животных и человека. Получается, что с точки зрения биологии, любой многоклеточный организм – это всего лишь убежище для анаэробных микробов, позволяющее избежать повреждающего действия кислорода.
Почему люди, изучающие возбудителей опасных инфекций, настолько увлечены этим непростым делом? Почему однажды увидев бактериальную клетку в окуляр микроскопа, они никогда не перестают представлять этот чудесный микромир?
Дело в том, что именно в нем таятся ответы на вопросы жизни и смерти, этот мир гораздо сложнее, чем кажется сначала. Он устроен даже сложнее, чем человеческий мир. Микроорганизмы успешно существовали до появления человека, и вероятно переживут и современную эру людей.
Писатели-фантасты не раз обращались к теме микробов, стоит вспомнить, к примеру, Герберта Уэллса, который в своем романе «Война миров» описал вторжение инопланетных завоевателей на нашу планету и предложил элегантную причину их поражения. Победу тогда одержали не люди, а микроорганизмы, населявшие Землю. Те микроорганизмы, которые успешно сосуществовали с людьми, смогли эффективно уничтожить инопланетных существ, как сказали бы сейчас, не имеющих иммунитета к этим микробам.
А в 2020 году нашу планету захватил новый вирус, продемонстрировав человечеству, обладающему короткой памятью, что такое настоящая пандемия… Мне как врачу-инфекционисту пришлось стать непосредственным участником этих событий и сделать немало собственных выводов о природе этой инфекции.
Одним из моих личных стимулов к изучению мира микробов стала книга «Охотники за микробами», написанная Полем де Крюи еще в начале XX века. Переведенная на русский язык в 1927 году, она стала проводником в мир науки для многих ребят, вдохновляя их на самое интересное занятие в жизни – изучать мир по другую сторону микроскопа. И когда в юношеском возрасте я представлял таинственную работу микробиолога, я не мог вообразить, что пройдут годы, и я буду работать в Центре изучения микробов, воспаления и рака на 68-й улице вдоль Йорк-авеню на Манхэттене в Нью-Йорке, рядом с Рокфеллеровским университетом, в нескольких шагах от того места, где за сто лет до меня работал сам Поль де Крюи. Кстати, по четвергам, именно в Рокфеллеровском университете для ученых, в том числе из соседних учреждений (центра Слоуна-Кеттеринга и Корнелльского университета), проводили социальные вечера с напитками, гуакамоле и, главное, невероятно живым общением с лучшими умами мира, в расслабленной обстановке. Это было тем местом, где действующий и, возможно, будущий Нобелевские лауреаты из разных областей науки могли, не стесняясь в выражениях, горячо подискутировать.
Многим из нас подсознательно хочется достичь бессмертия. И пока оно невозможно физически, люди многие тысячелетия пробуют запечатлеть свое бессмертие в нематериальных достижениях. Для этого пишутся книги и создаются произведения искусства, а спортсмены бьют рекорды. Но самый лучший метод придать нашей короткой жизни каплю бессмертия – это совершать научные открытия, те, что улучшают жизнь людей и помогают победить болезни. Во многом поэтому, филантропы все больше поддерживают изучение биомедицинских направлений, примером чего является Институт изучения микробиома при Чикагском университете, который возглавил один из величайших ученых современности, профессор Эрик Памер. Сам же институт был создан на деньги семьи Дючуссуа, а именно на 100 миллионов долларов, которые передали на науку Дженнет и Крейг Дючуссуа, продолжатели династии бизнесменов из Чикаго. Сам же основатель Ричард Дючуссуа, ветеран Второй Мировой войны, отметивший свое 100-летие в 1921 году, героически сражался в пяти военных кампаниях, включая высадку в Нормандии, командовал танковым батальоном. Таким образом, достойная жизнь достойного человека привела к созданию целого научного института. Другим интересным подобным примером является Мортимер Цукерман, в здании, носящем имя которого, мне посчастливилось поработать в Нью-Йорке. Мортимер Цукерман, известный медиамагнат, направил опять же 100 миллионов долларов на создание научного центра по изучению рака на базе Мемориального центра Слоуна-Кеттеринга в 2006 году. Как это мудро, понимать, что огромное состояние не заберешь с собой в могилу, а избыток денег – это не всегда залог счастья для потомков, а часто наоборот – необоснованные риски.
Кстати, автором предисловия к советскому изданию книги Поля де Крюи был Лев Александрович Зильбер, великий вирусолог, создатель советской школы вирусологии. И опять же, здесь прослеживаются чудесным образом выстроенные связи и сочетания судеб. Лев Зильбер – старший брат писателя Вениамина Каверина, автора «Двух капитанов», был женат на Зинаиде Виссарионовне Ермольевой, создательнице советского пенициллина, человеке который заслуживал Нобелевской премии не менее Александра Флеминга… И вдогонку к этим сочетаниям – страшные изломанные судьбы великих людей, годы тюремного заключения Л.А. Зильбера, где, кстати, он продолжал свои опыты, обобщал и записывал полученные данные, которые впоследствии стали одной из основных концепций развития рака, так называемой вирусной концепцией онкогенеза. В очередной раз замечено, как великие умы тянутся друг к другу и как при этом серые бездарности не могут принять своей ущербности на фоне этих великих умов. Заинтересованные этой темой могут обратиться к прекрасному роману о науке и жизни «Открытая книга» Вениамина Каверина.
Что касается интереса в мире к изучению микробиома, то по данным журнала Nature, только за последние десять лет на исследования микробиома было потрачено более 1,7 миллиардов долларов. Микробиом, объединяя все микроорганизмы внутри нас, уже признается «отдельным органом нашего тела», влияющим как на здоровье и долголетие, так и на развитие заболеваний.
Какие яркие примеры из самых разных отраслей медицины знает наука? В одном из исследований в области онкологии обнаружилось, что у больных меланомой эффективность лечения новыми препаратами зависела именно от разнообразия их кишечного микробиома. При пересадке кишечного микробиома от мышей с ожирением «стройным» особям последние начинают набирать вес – при том же самом рационе и двигательном режиме. В другом эксперименте на животных – пересадка бактерий из кишечного микробиома бегунов на длинные дистанции, марафонцев, в организмы животных (мышек) после успешного завершения забега позволила увеличить у подопытных продолжительность бега.
А теперь представьте себе, что появились бы новые эффективные лекарства, решающие проблему избыточного веса, – что можно привести себя в идеальную физическую форму без изнуряющих тренировок только с помощью «микробного коктейля? Как вы думаете, сколько будут стоить такие препараты?
Можно и не смотреть в будущее. Уже сейчас микробиом применятся для лечения болезней. Рецидивы опасной и распространенной инфекции Clostridioides difficile, вызывающей тяжелые повреждения кишечника, по ведущим мировым протоколам лечатся пересадкой кишечного микробиома от здорового донора! И в мире уже есть десятки тысяч людей, выживших только благодаря этой эффективной процедуре.
Миллиарды долларов сегодня вкладываются инвесторами в науку о микробиоме. Именно с ее помощью стараются отыскать новые лекарства, ключ к долголетию и даже «коктейль бессмертия». Такие инвесторы, как Марк Цукерберг, Билл Гейтс, Марк Бениофф вложили огромные средства в стартапы в области микробиома. Разрабатываемые препараты на основе микробов позволят сделать прорыв в лечении аутизма, депрессии, болезни Паркинсона и многих других заболеваний.
Именно о микробиоме эта книга, о том, что представляют собой микробы внутри нас, как они взаимодействуют с нами, какие общества у них существуют, а также как нам жить с ними в дружбе и согласии. Мы поговорим о будущем микробной медицины, которое уже становится настоящим. Посмотрим на наше тело глазами микробов внутри нас, то есть изучим себя С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ МИКРОБА ВНУТРИ НАС.
Ботулизм – это смертельно опасное нейропаралитическое заболевание, вызываемое токсином бактерии Clostridium botulinum. Классические пути передачи основаны на употреблении в пищу продуктов, зараженных этим токсином (консервы, закатки, сушеная рыба), а также попадании бактерии или токсина на открытые раны (раневой ботулизм). Эти пути заражения хорошо вписываются в концепцию того, что инфекции – это нечто опасное из внешнего мира, вызывающее болезнь при попадании внутрь нашего организма. Но, оказывается, инфекции могут развиваться изнутри, и в особых случаях вызывать болезни. По сути, эта бактерия может в крайне малом количестве находиться в микробиоме кишечника и не вызывать никаких проблем, находясь в «подконтрольном» состоянии в многообразном сообществе других бактерий. Так же, как здоровое человеческое общество не даст разбушеваться хулигану на улице или в транспорте, так и другие бактерии микробиома не позволяют лишних действий «хулиганам-патобионтам» в кишечнике.
Дальше мы опишем драматическую историю одного пациента на базе Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, которая напомнила врачам о том, что причины инфекций бывают не только внешними, но и внутренними.
Мужчина, 27 лет, с миелодиспластическим синдромом, перенес аллогенную пересадку костного мозга от своей матери. Операция вызвала ряд осложнений, в течение периода лечения пациент находился в состоянии подавленного иммунитета. И вдруг, на 56 день от пересадки у него появились симптомы ботулизма! А именно затуманенность зрения, двусторонний птоз (опущение век), нарушения речи, глотания, и в итоге дыхания, что послужило основанием для перевода на искусственную вентиляцию легких. Что очень важно – вся пища, которую он употреблял в госпитале, проходила особую обработку, а другой пищи он не получал. На 78 день: в стуле пациента биопробой на мышах был подтверждено наличие нейротоксина А ботулизма, рост бактерии Clostridium botulinum на питательной среде, и методом ПЦР в образце стула пациента были обнаружены гены нейротоксинов А и В ботулизма. Назначили введение комбинированного ботулинического антитоксина. Перед этим был взят образец стула для определения состава микробиома кишечника (16S-секвенирование), и в нем впоследствии обнаружился не только дисбиоз (нарушение состава), но и возбудитель болезни Clostridium botulinum.
К сожалению, история закончилась драматически, но она же послужила основой для пересмотра взглядов на путь заражения ботулизмом. Особенно у «сложных» больных, с набором факторов, снижающих иммунитет, повреждением выстилки кишечника. То есть, по сути, миллионы микроорганизмов у нас в кишечнике защищают нас от отдельных опасных бактерий, которые, как «бомба с часовых механизмом», ждут подходящего времени проявить свой агрессивный характер.
Новые тропы открывает лишь тот, кто готов заблудиться.
Жан Ростан
Глава 1
О микробах
1.1. Микробы внутри нас, кто они?
Долгие годы, от возникновения первой микроскопии и опытов Антони ван Левенгука, когда он смог рассмотреть миниатюрные одноклеточные организмы (1676 год), человечество расценивало микробов, как то, что мы видим. Микробиологи засевали специальные питательные среды материалом из раны, наружной среды, кровью и ждали, когда появятся колонии бактерий. На этом строилась вся методология бактериологии, так открывались новые питательные среды, условия культивирования микроорганизмов. До конца XX века была эра именно «культуральной микробиологии».
Однако, что интересно: значительное, а часто и подавляющее количество микробов является сложно культивируемыми или вовсе не хотят расти на питательных средах вне организма человека. Это даже не считая строгих анаэробов, микробов, которые очень требовательны к отсутствию кислорода в зоне обитания. Но что же двигает биологические науки вперед? Новые методы определения, новые физико-химические технологии, новая аппаратура и прорывы в биоинформатике. Именно это позволило быстро выявлять микробы в образце, не ожидая их роста на чашке Петри с питательной средой.
Сначала это был метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), который определял генетический материал конкретной бактерии в образце. А затем появилось секвенирование, а именно метод секвенирования нового поколения, с помощью которого мы можем быстро определить гены всей совокупности микробов в образце, и даже оценить их плотность в образце, то есть сказать, каких микробов больше, и выразить это в процентном соотношении.
Как только начали применять метод секвенирования для анализа микробных сообществ в теле человека, оказалось, что значительное количество микробов, например в кишечнике, никогда до этого не изучалось, их функция, свойства и название остаются неизвестными. Тот есть внутри нас – много неизведанных микроорганизмов, так называемая «темная материя[1] микробиологии», изучить которую еще предстоит.
Рис. 2. Адаптировано из Grall N, et al. EMC Biologie, 2017
Если упростить, то около 40 % представителей микробиома обитает в желудочно-кишечном тракте, 20 % – в полости рта, 18–20 % – на кожных покровах, 15–16 % в ротоглотке и 2–4 % в урогенитальном тракте у мужчин; у женщин же на вагинальный биотоп приходится в районе 10 % представителей всех микробов организма.
Микробиом кишечника человека состоит из приблизительно 100 триллионов бактерий, принадлежащих нескольким сотням различных видов. Микробиом включает четыре основных типа бактерий, охватывающих более 90 % общей популяции микроорганизмов, а именно Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, а также ряд более редких типов (Verrucomicrobia и Fusobacteria). Общая плотность бактерий больше в толстой кишке, чем в тонком кишечнике.
1.2. Зачем мы нужны микробам?
Наши тела являются планетами для жизни наших микробов. Очевидно, что им выгодно поддерживать в нас жизнь – взамен они получают стабильную среду обитания, с устойчивой температурой, влажностью, уровнем pH и прочим показателями, к которым они привыкли. Организм человека формирует комфортный климат для проживания микроорганизмов. Более того, пища, которую мы употребляем, является пищей не только для нас, но и для наших бактерий. Вплоть до того, что по составу микробиома кишечника можно с высокой долей вероятности предположить, какая диета преобладает у человека, любит ли он сладкое и так далее.
1.3. Зачем микробы нужны нам?
Функции, которые выполняют микробы, разнообразны. Современный человек не смог бы выжить в безмикробном мире.
В рамках проекта изучения микробиома человека в США был проведен одновременный анализ состава и биохимической активности микробиома у многих людей. То есть определяли функции бактерий в разных участках тела человека (верхние и нижние дыхательные пути, верхние и нижние отделы ЖКТ, половые органы). Что же выяснили? Несмотря на различный видовой состав микробиома человека в различных локализациях, метаболические пути бактерий остаются практически неизменными. Это в очередной раз подчеркивает значимость микробиома для биохимических и физиологических функций человека.
Рис. 3
Если проще, то целый ряд функций, которые выполняют в теле человека микробы, мы самостоятельно выполнить не можем, а функции эти являются жизненно важными. Например, биосинтез витаминов и кофакторов, участие в метаболизме углеводов, транспорт олигосахаридов, многоатомных спиртов, фосфатов и аминокислот, синтез АТФ, метаболизм пуриновых и пиримидиновых оснований (необходимых для ДНК) и многое другое. А еще микробы по сути выступают тренерами нашей иммунной системы, о чем мы поговорим далее.
1.4. Как ученые изучают мир микробов?
В 1632 году в городе Делфт (Голландия) родился человек, любопытство которого дало начало микробиологии – Антони ван Левенгук. Его интерес к созданию и усовершенствованию увеличительных линз позволил впервые увидеть микроскопических существ – микробов. Из любопытства он, сделав соскоб налета со своих зубов, смешал его с чистой дождевой водой и рассмотрел под микроскопом. И увидел массу миниатюрных существ, которых он назвал «анималькулюс» («зверушка» по латыни)!
В течение столетий после Левенгука ученые научились разным методам окраски и фиксирования бактерий на предметных стеклах (чтобы они были лучше видны под микроскопом), описали внешний вид сотен микробов, и до сих пор микроскопия с окраской, например по Граму[2], применяется как один из простых, доступных и быстрых методов диагностики инфекций у человека.
Но чтобы рассматривать бактерии в микроскоп, их нужно сначала получить. Это может быть нативный (естественный) материал, как зубной налет, который использовал Левенгук. Но чаще, особенно в медицине, количество бактерий в нативном материале не столь велико, чтобы сразу обнаружить их под микроскопом. И тогда на помощь приходят культуральные методы – выращивание колоний бактерий на питательных средах (культурах). Сначала были среды на основе агар-агара (экстракта водорослей), которые были предложены в 1882 году немецким бактериологом Вальтером Гессе. Но, как мы знаем, у каждой бактерии свои биохимические свойства и свои «вкусы» в отношении питательным сред. Кому-то нужно больше сахара, кому-то больше белка, некоторые предпочитают наличие крови в питательной среде. Со временем были разработаны и появились в продаже десятки разных питательных сред для выращивания разных бактерий. Кстати, даже ваш мобильный телефон может быть успешной питательной средой, например, для микроскопических грибов (Рис 4.).
Рис. 4. Смартфоны как питательная среда в микробиологии
Многие десятилетия всего этого хватало, чтобы изучать бактерии, описывать их свойства.
Позже произошла революция в молекулярной биологии, и появились новые методы исследования. Сначала – полимеразная цепная реакция, а затем секвенирование ДНК и РНК. Эти методы определяют генетические последовательности в образцах и могут выявить не только геном человека, но и гены бактерий, грибов, вирусов. Оказалось, что подавляющее большинство микробов нам не знакомо, мы лишь обнаружили их генетических материал, а до этого мы их не могли высевать на питательных средах. Почему так? Дело в том, что часть бактерий, особенно в кишечнике, не переносит наличие кислорода, часть настолько требовательна к условиям окружающей среды, что не хочет расти в условиях лабораторий. Некоторые бактерии для успешного роста требуют наличия рядом других бактерий, то есть проявляют характер коллективистов и не готовы жить и расти отдельно от друзей и близких. И именно, эта неизведанная часть микробиологии сейчас будоражит умы лучших ученых мира (Рис. 5). Ведь именно здесь может быть ключ к здоровью и долголетию, именно здесь могут быть скрыты новые лекарства, нужные людям!
Рис. 5. Обозримая нижняя часть картины – это пропорция микроорганизмов в кишечнике, которые мы можем выявить классическим культуральным методом (посевом)
Сегодня молекулярная генетика, а именно метод секвенирования нового поколения приоткрыл завесу тайны о неизвестных науке микробах. Более того, этот метод, согласно закону Гордона Мура, будет становиться все эффективнее и доступнее. Снижение стоимости секвенирования происходит уже сейчас, и очень скоро мы увидим, как этот метод станет рутинным в организациях здравоохранения. Как и все современные методы диагностики, он должен пройти этот путь: из научных лабораторий в клинические лаборатории больниц. А о законе Гордона Мура мы более подробно поговорим в одной из завершающих глав этой книги.
Рис. 6. Все многообразие микроорганизмов, проживающих в кишечнике у человека, определяемое с помощью молекулярно-генетических методов. Картина «Карнавал Арлекина», Жоан Миро, 1925 год.
1.5. Как рисуют «живые картины» (чашки Петри)
Тот, кто когда-нибудь видел, как выглядят колонии микробов на чашках Петри, обратил внимание, что нередко эти микробы при росте формируют узоры, подобные тому, как двигалась рука бактериолога при «засевании» чашки специальной петлей.
Ученые, как люди творческие, начали рисовать на чашках Петри узоры, а потом и «живые картины» из микробов. Это требует не только знания характеристик микробов, их условий культивирования и питательных сред, но и творческого подхода и даже точности движения кисти. Термин, которым стали называть это направление, – агаровое искусство или агар-арт.
Более того, ряд профессиональных сообществ учредили конкурсы среди ученых, как молодых, так и состоявшихся, в области этого оригинального направления, на стыке науки и искусства. Это конкурсы Американского общества микробиологов, конкурс «Красота микромира» (Россия) и другие. Лучшие работы российских микробиологов вы сможете увидеть, набрав в интернете название конкурса «Красота микромира», а мы представим то, что изобразили микробами на чашке Петри совсем не профессионалы, а всего лишь студенты второго курса Гомельского медицинского университета на занятиях по микробиологии (Рис. 7).
Рис. 7. Результаты посева микробов на чашку Петри студентом 2-ого курса (2025 год, Гомельский государственный медицинский университет)
Рис. 8. Рисунок на питательной среде с помощью штамма кишечной палочки, победитель конкурса агар-арта (ASM, 2023). Автор Svenja Ries.
По материалам: https://asm.org/Events/ASM-Agar-Art-Contest/Winners.
Один же из победителей конкурса агар-арта от Американского общества микробиологов в 2023 году смог изобразить с помощью генно-инженерного флуоресцентного штамма кишечной палочки целую картину, на которой космонавт смотрит в окуляры микроскопа (Рис. 8).
1.6. Сложное общество микробов
Многие годы, начиная с открытия первым микробных клеток, о бактериях, как об одноклеточных существах, предпочитали думать как о примитивных созданиях с индивидуальным циклом жизни и гибели. Вроде бы и клетка бактерий не содержит ядра (прокариоты), в отличие от клеток млекопитающих, да и человек привык считать себя венцом творения и не склонен даже в мыслях наделять другие формы жизни разумом[3].
Но ведь бактерии существуют гораздо дольше людей[4], пережили множество катаклизмов, способны выжить при экстремальных температурах, при воздействии высоких доз радиации. А человек – существо очень слабое, да и человечеству, по меркам бактерий, совсем немного лет, чтобы делать положительные выводы о нашем коллективном разуме. Ведь в конечном итоге, как в группе туристов, скорость в походе определяется по самому медленному из ходоков, так и в успешном выживании часто коллективный разум важнее индивидуальных успехов.
Кстати, что касается способности бактерий выживать в экстремальных условиях. Совсем недавно был выделен микроб, претендующий на рекорд по выживаемости в сложных условиях. Бактерия Deinococcus radiodurans способна выжить при воздействии огромных доз радиации, в 28 тысяч раз превышающих смертельные дозы для человека. Эта бактерия уже даже внесена в книгу рекордов Гиннеса, и способна успешно выдерживать холод, воздействие кислотами и высушивание. Уже известно, что она способна выжить в открытом космосе, за пределами международной космической станции (МКС) на протяжении более трех лет. Научная работа, опубликованная в 2022 году, утверждает, что в состоянии заморозки в условиях нахождения на планете Марс, эта бактерия смогла бы сохраниться на протяжении миллионов лет. Особые свойства выживания этого микроба обусловлены комплексом антиоксидантов и белков, позволяющим «ремонтировать» поврежденную почти в любых объемах ДНК бактерии. Сейчас ученые пробуют выделить эти полезные вещества из бактерии, с целью создать эффективное лекарство-радиопротектор, то есть препарат, способный защитить человека от воздействия радиации.
Вообще, эта история с «супер-устойчивым микробом» очень хорошо вписывается в гипотезу панспермии, допускающей возможность переноса живых существ (микробов) через космическое пространство вместе с метеоритами, астероидами или кометами. Гипотеза предлагает рассматривать процесс зарождения жизни на Земле в связи с заносом микроскопических существ из космоса. Есть и обратная история. Существует мнение, что можно случайно занести земные микробы на космические корабли, вывести их в открытый космос и таким образом «заселить» микробами другие космические объекты.
Более того, сейчас бактерии способны выжить и выдержать разные воздействия человека. На протяжении всего ХХ века человек пытался победить бактерии. Открытие антибиотиков позволило успешно бороться с опасными инфекциями, но и вселило ложную уверенность в скорой победе над инфекциями. Помню, как один из моих коллег, вступая в профессию фтизиатра-пульмонолога в 1960-х годах, услышал от старших коллег фразу: «Вам придется переучиваться, туберкулез будет побежден в ближайшие годы». Как мы хорошо знаем, туберкулез сегодня не только не побежден, но и является актуальной проблемой во многих регионах мира. Бактерии научились обходить антибиотики, выработали механизмы устойчивости, более того, научились передавать эти механизмы устойчивости в своих сообществах. Стараясь выжить под воздействием антибиотиков, бактерии общаются между собой и формируют биопленки – специальные микросообщества, позволяющие им выжить. Инфекционные агенты научились изменяться, адаптироваться. Забытые, старые, вакциноуправляемые бактериальные инфекции подняли свою голову (коклюш, дифтерия), но также и новые штаммы «супербактерий», неподвластных антибиотикам, уже нередко встречаются в наших больницах.
А теперь, скажите, разве неразумные существа были бы способны на такую сложную деятельность?
1.7. Социомикробиология и биопленки
Разум бактерий проявляется не на индивидуальном, а на коллективном уровне. А ведь многие годы в микробиологии никто не рассматривал всерьез общение между бактериями. Каждая клетка бактерий считалась существом с независимым от других бактерий поведением. И впервые в 1994 году, в работах Эверетта Питера Гринберга был предложен термин «чувство кворума» у бактерий. Можно сказать, «чувство плеча», при котором с помощью особых молекул бактерии могут общаться, обмениваться информацией, понимать актуальную плотность их сообщества и, таким образом, регулировать экспрессию определенных генов (увеличивать или уменьшать скорость размножения). Более того, появилось весьма любопытное научное направление «социомикробиология». Как мы хорошо знаем, социология изучает общество и законы его функционирования. Социомикробиология изучает законы взаимодействия в рамках обществ микробов. Это научное направление детально исследует вопросы «чувства кворума», биопленок и передвижений колоний бактерий по поверхности.
Нередко для понимания общества микробов внутри нас, то есть нашего с вами микробиома, ученые используют аналогию со средневековой деревней. Там все жители взаимосвязаны горизонтальными пересечениями: в процессах торговли, защиты от внешних пришельцев, оказания взаимных услуг. При этом жители деревни находятся под защитой государства или феодала. С ним реализуется вертикальное взаимодействие, то есть жители деревни отправляют «наверх» свою продукцию или налоги, участвуют в войнах на стороне хозяина, а взамен получают защиту и сырьевую базу. Микробы точно так же проживают в нашем организме, обмениваются между собой биохимическими «услугами», информацией, защищают свое жилое пространство от внешних микробов-агрессоров. От феодала-человека они получают питательные вещества, и взамен отдают ему полезные витамины, жирные кислоты и другие биологически активные вещества. Ну и защищают его от внешних инфекций в случае их попыток колонизировать организм.
Тем, кто все еще думает, что микробы внутри нас не отличаются сложными общественными связями, будет интересно узнать, что эти микроскопические существа, оказывается, ориентируются во времени суток. У нас в кишечнике, получается, живут микроскопические часы. Сегодня важным направлением в микробиологии является изучение циркадных ритмов микробиома. Давно известно, что живые существа на нашей планете эволюционно научились адаптировать свою физиологию под суточные изменения. А бактерии кишечного микробиома являются одним из сигнальных центров, связывающих «внешнее» время и «внутреннее» время организма человека. В свежих исследованиях показано, что микробиом кишечника подвергается суточным колебаниям, как по составу микробов, так и по биохимическим функциям. А дальше прошу обратить особое внимание тех из читателей, кто страдает бессонницей. Есть еще и прямые биохимические связи микробиома и здорового ночного сна. Кишечные бактерии влияют на производство специальных цитокинов, влияющих на наиболее полезные фазы сна. Причем активность этих кишечных бактерий зависит от уровня гормона стресса, кортизола. Ниже всего уровень кортизола ночью, а повышается к утру. Реагируя на повышение кортизола, кишечные микробы снижают продукцию цитокинов, поддерживающих восстановительные фазы сна. Итак, если говорить просто – причина вашей бессонницы может быть у вас в кишечнике. Наладьте правильное питание, снизьте уровень гормона стресса кортизола, и сбалансированный кишечный микробиом поможет вам засыпать и хорошо отдыхать в течение ночи.
Начнем с клинической практики современного врача. В случае, если инфекционный процесс в организме человека не получается вылечить антибиотиками, возникает вопрос, почему? На этот вопрос у приглашенного консультанта-инфекциониста имеется один из нескольких ответов:
а) неадекватно подобраны антибиотики, не учтены местные профили устойчивости к антибиотикам, в общем, надо менять схему лечения;
б) это вообще не бактериальный процесс, а возможно, даже и не инфекция является причиной лихорадки у пациента; действительно, целый ряд болезней, начиная от гормональных, ревматологических и даже онкологических сопровождаются высокой температурой, в отсутствии какой-либо инфекции;
в) сформировалась биопленка или гнойный очаг в зоне инфекции, антибиотики не могут проникнуть внутрь очага, необходимо хирургическое удаление этого очага.
Так вот, эта биопленка и является одним из методов коллективной защиты бактерий от антибиотиков и одной из главных проблем медицины на сегодняшний день. Биопленки представляют собой организованные сообщества бактерий на основе внеклеточного матрикса собственного производства. Благодаря биопленке часть бактерий защищена от неблагоприятных для них воздействий окружающей среды. Считается, что до 80 % всех хронических бактериальных инфекций обусловлены биопленками. Наиболее часто это гнойные средние отиты, синуситы, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и эндокардиты (воспаление клапанов сердца). Сегодня одним из перспективных направлений науки является разработка новых препаратов, разрушающих матрикс биопленки, чтобы в комплексе с антибиотиками справляться с инфекционным процессом.
1.8. На каком языке разговаривают микробы?
Это язык малых химических молекул, которые микробы выделяют вокруг себя. В основном, это информационные молекулы и молекулы с антимикробным эффектом, позволяющие влиять на своих соседей.
Например, установлено, что некоторые стафилококки (Staphylococcus lugdunensis) снижают размножение другой бактерии, золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) за счет продукции природного антибиотика лугдунина. И даже после нескольких смен поколений золотистый стафилококк не развивает устойчивость к антимикробному действию лугдунина. Другие же стафилококки (S. epidermidis и S. hominis) также продуцируют l-антибиотики, которые как и еще один антимикробный пептид (кателицидин LL-37) эффективно противодействуют золотистому стафилококку.
Интересно, что и свое поведение в отношении человека бактерии могут менять под влиянием своих микробных соседей. А именно, в экспериментах тот же золотистый стафилококк менял свои свойства от патогенного (опасного для человека) до комменсального (полезного) при нахождении рядом комменсальной бактерии-защитника Corynebacterium striatum.
Эти малые молекулы могут стать основой для разработки и новых лекарств. В частности, l-антибиотики – новый класс полициклических пептидных природных антибиотиков, продуцируемых бактериями в составе микробиома. Бактерии синтезируют эти молекулы на основе определенного гена, в котором также находятся данные об иммунной системе этой бактерии. Все это для того, чтобы бактерия не уничтожила сама себя с помощью этого вещества, l-антибиотика. Уже доказано, что l-aнтибиотик повреждает клеточную стенку и приводит к уничтожению некоторых бактерий (энтерококков).
Некоторые малые молекулы, полученные от бактерий, широко используются в пищевой промышленности. Например, в сырах, мясных продуктах, кондитерских изделиях в качестве пищевого консерватора используется нисин. Нисин (Е234) повышает срок хранения продуктов, снижая риск размножения определенных бактерий на сыре и мясе. Это малая антимикробная молекула продуцируется бактерией Lactococcus lactis. Кстати, этот консервант еще применяется и в виноделии, во время дозревания вина, чтобы предотвратить перебраживание.
Обмен же генетической информацией между бактериями называется «горизонтальный перенос генов» и может происходить несколькими путями.
1) Простой захват бактериями ДНК из внешней среды (трансформация), когда, например, неопасная бактерия может захватить ген агрессии к человеку или ген устойчивости к антибиотику, и таким образом изменить свой генетический год и свойства. Этот пример свойственен многим микробам, в том числе возбудителям пневмонии.
2) Две бактерии находящиеся в непосредственном контакте могут обменяться своим генетическим материалом (конъюгация).
Рис. 9. Бактериофаг лямбда (слева), инфицирующий кишечную палочку (справа).
Victor Padilla-Sanchez. Bacteriophage Lambda Structural Model at Atomic Resolution. 2021).
3) Существуют более мелкие создания, чем бактерии, а именно вирусы. Есть вирусы, которые поражают клетки млекопитающих и человека, а есть вирусы, поражающие клетки бактерий, и такие вирусы называются бактериофаги. Так вот, эти бактериофаги способны перенести генетический материал (определенные гены) от одной бактерии – к другой (Рис. 9).
Нельзя не отметить, что часть генетического материала бактерий существует в форме плазмид. Плазмида – это небольшая молекула ДНК бактерии, обособленная от хромосом и способная независимо удваиваться. Именно в форме плазмиды передаются гены от одной бактерии к другой, в рамках горизонтального переноса. И именно в плазмидах часто скрываются гены устойчивости к антибиотикам, так широко распространенные сегодня. Что же это значит? То, что как только в сообществе бактерий у одной из них появился ген устойчивости к антибиотикам – ящик Пандоры уже открыт и другие бактерии вскоре тоже приобретут этот ген.
Методы горизонтального переноса генов часто используются в генной инженерии, чтобы поменять геном бактерии специально, для нужд человека, например, чтобы она начала производить полезное в промышленности или медицине химическое вещество. В качестве такого микро-завода выбирается хорошо изученный микроб, например, кишечная палочка или дрожжевой грибок, в его геном ученые встраивают участок, отвечающий за синтез, допустим, инсулина, и вот результат – бактерия безопасно и эффективно производит инсулин, который потом используется в медицине у пациентов с сахарным диабетом. Такой инсулин называется рекомбинантным и отличается высоким качеством и чистотой.
Глава 2
О здоровье людей в мире микробов
2.1. Почему детям можно реже мыть руки?
Широко известно, что рост заболеваемости аутоиммунными и аллергическими заболеваниями стал наблюдаться именно в развитых западных странах, начиная с 1970-х годов, и продолжается до сих пор. Среди обозначенных заболеваний – бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергические риниты, рассеянный склероз, болезнь Крона, инсулин-зависимый сахарный диабет 1-го типа. При этом если на географической карте отобразить распространенность аутоиммунных / аллергических заболеваний, то она будет находиться в обратной пропорции с распространенностью инфекционных болезней. То есть в странах, где чаще встречаются инфекции, где ниже уровень доступа к средствам гигиены (условный Юг, страны Африки и Южной Азии) реже болеют аутоиммунными и аллергическими заболеваниями. В странах условного Севера – в Европе, Скандинавии, США, Канаде – наоборот все реже встречаются инфекционные болезни, и все чаще аллергии и аутоиммунные болезни.